186963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolobenzazepin-származékok előállítására
28 186963 29 és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kloroformból kristályosítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 9-klór-7- (2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-7H-s-triazolo [4,3-a] [1,5] benzotiazocin-l(2H)-on-6,6-dioxid 292—293 °C-on olvad. d) 591 mg 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-4,5-dihidrQ-7H- s-triazolo [4,3-a [1,5] benzotiazpcin-l(2H)-on-6,6-dioxidot 6,0 ml szén-tetraklorid, 6,0 ml tercier butanol és 0,34 ml víz elegyében szuszpendálunk és 10 °C-ra hűtjük az elegyet. Erős keverés közbeni,5 g káliumtercier butilátot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet jégfürdőn 30 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és kloroformmal ötször extraháljuk. Az extraktumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 20 g kovasavgélen kromatografáljuk, majd a kívánt terméket 2% etanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az eluátumokat bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-lH-striazolo[4,3-a] [1] benzazepin-l-on 222—224 °C-on olvad. 32. példa a) 500 mg 8-klór-l-(klór-metil)-6-(2-fiuor-fenil)-4H-striazolo [4,3-a] [1] bekzazepint és 212 mg nátriumjodidot 14 ml acetonban oldunk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló nátrium - kloridot leszűrjük. A szűrletet vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A túlnyomórészt 8-klór-l-(jód-metil)-6- (2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepinból álló maradékot és 308 g ftálimid-káliumot 15 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 3,5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és etilacetáttal extra háljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9 : 1 arányú etilacetát-etanol-eleggyel eluáljuk. Az eluátumok bepárlása után kapott maradékot etilacetát-éter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-l-(ftálimido-metil)-6-(2- fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a][l] benzazepin 235— 237 °C olvad. b) 235 mg 8-klór-l-(ftálimido-metil )-6- (2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepint 15 ml etanolban oldunk és 500 g hidrazin-hidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 g alumínium-oxidon (aktivitási fok III/kromatografáljuk, a kívánt terméket 9 : 1 arányú kloroform-etanol-eleggyel eluáljuk és etilacetátból kristályosítjuk. A kapott l-(amino-metil)- 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin 187—190 °C-on olvad. 33. példa a) 1,8 g l-(klór-metil)-6-(2-fluor-fenil) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepint és 458 g nátrium-jodidot 30 ml acetonban oldunk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, a kiváló nátrium-kloridot leszűrjük és a szűrletet 40 °C-on vákuumban bepároljuk. A túlnyomórészt 8-klór-l-(jód-metil)-6-(2-fluor-fenil 4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepinból álló maradékot és 198 g nátrium-azidot 30 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 g kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Izopropiléteres kristályosítás után 147—150 °C-on olvadó (l-(azido-metil)-8-klór-0-(2-üuor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepint k xpunk. b) 734 mg l-(azido-metil)-8-klór-6-(2-fluor-fenil)4H-striazolo [4,3-a] [1] benzazepint etanolban oldunk, az o datot 0 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 675 mg ón (Il)-klorid-dihidrát és 9,5 ml 2 n nátrium-hidrox d oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 45 percen át 0—5 °C-on keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk és vízzel négyszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Etilacetátos kristályosítás után 187—190 °C-on olvadó l-(amino-metil)-8-klór-6-(2- fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepint kapunk. 34. példa a) 30 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-1- benzazepin-2-ont 105 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk és 22 g 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,4 di tia-difoszfetán-2,4-diszulfidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 100 °C-on melegítjük, majd ismét szobi hőmérsékletre hűtjük és 1,4 liter vízbe öntjük. Az elegyet etilacetáttal négyszer extraháljuk és a szerves extraktumokat vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A miradék etanolos kristályosítása után kapott 7-klór-5- v2-fluor-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro—2H-l-benzazepin-2- tlon 190 °C-on olvad. b) 17,5 ml hidrazin-hidrát és 1,75 liter tetrahidrofurán oldatához 22 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3,4,5-tetrahi lro-2H-l-benzazepin -2-tiont adunk. Az oldatot argen-áramban 2 órán át keverjük, majd vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino- 4,5-dihidro-2H-l-benzazepin 213—215 °C-on olvad. c) 15,0 g7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino-4,5-dihidro-2H- 1-benzazepint 200 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 18 g 4,4’-karbonil-diimidazolt adunk, majd a reakcióelegyet 20 órán át 52 °C-on keverjük, 2 liter vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 800 g kovasavgélen kromatografáljuk és 2% etanolt tartalmazó eluáljuk. Éteren kristályosítás után 236—238 °C-on olvadó 8-klór-6- (2-fluor-fenil) -2,4,5,6-tetrahidro-lH-s-triazolo [4,3- a] [1] benzazepin-l-ont kapunk. i) 660 mg 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4,5,6-tetrahidrolH-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin-l-on és 150 ml szén-tetraklorid szuszpenziójához 0,11 ml brómot ad unk és a reakcióelegyet 2 órán át 500 wattos izzólámpával való besugárzás közben keverés közben forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot kloro5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 15
