186962. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-(amino-karbonil)-indol-származékok előállítására
10 186962 11 gáltatása során túlnyomórészt a kívánt amid-képződés játszódik le. A (XXI) általános képletű vegyületekben levő láncvégi hidroxilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel cserélhetjük le az aminolitikusan lehasítható Y csoportra. Y helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítása esetén a (XXI) általános képletű vegyületet szokásos halogénezőszerekkel — pl. tionil-kloriddal, foszfor-oxi-kloriddal vagy foszfor-tribromiddal — reagáltatjuk. Y helyén reakcióképes észtercsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítása esetén a (XXI) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon észterezzük pl. a megfelelő sav-halogenidek segítségével. Utóbbi módszerrel különösen Y helyén egy fent említett szulfonsavcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. Az utóbbi reakciónál a végállású hidroxilcsoport előnyös módon a Z csoportban adott esetben jelenlevő szekunder hidroxilcsoport reakcióbalépése előtt reagál. A (IVa) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy (XXII) általános képletű aninnal reagáltatunk. A reakciót a szokásos amid-képzési módszerekkel, pl. a (II) és (VI) általános képletű vegyületek reakciója kapcsán ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. A (IVÓ) általános képletű vegyületeket (mely képletben R2, R3, RJ, RS, R6 és n jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IVa) általános képletű vegyületet valamely (XXIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben n és Hal jelentése a fent megadott). A reakciót pl. a (IVa) és (VII) általános képletű vegyületek reakciója kapcsán ismertetett körülmények között végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületekbe vagy a korábbiakban említett közbenső termékekbe a fenil-gyűrűre bizonyos helyettesítőket — pl. halogénatomokat — önmagában ismert módon utólag bevihetünk. A halogénezést pl. klórral, brómmal, N-klór-szukcinimiddel, N-klór-acetamiddal vagy N-bróm-szukcinimiddel végezhetjük el. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen szívritmusszabályozó hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek erős hatást mutatnak és fiziológiailag jól elviselhetők. E vegyületek már kis dózisban megfelelő antiaritmiás hatást fejtenek ki. Ezenkívül a szív összehúzódóképességét károsan és negatívan nem befolyásolják. Ez azt jelenti, hogy az (I) általános képletű vegyületek esetében az antiaritmiás hatásnak, ill. a szív refrakciós idejét meghosszabbító hatásnak a negatív inotrop mellékhatásokhoz való aránya különösen kedvező és e vegyületek nagy terápiás szélességgel (indexszel) rendelkeznek. Az antiaritmiás hatást standard farmakológiai tesztmódszerekkel igazoljuk. Az (I) általános képletű vegyületek egéren gátolják a kloroformbelélegzés által előidézett kamralebegést. Az (I) általános képletű vegyületeknek a kloroformbelélegzés által előidézett, a lélegzés gyors leállásához vezető ventrikuláris fibrillációra kifejtett hatását egéren Lawson módszerével (J. Pharmacol. Exp. Ther. 160, 22—23) határozzuk meg. A teszt során egyidejűleg meghatározzuk a minimális toxikus dózist is. A teszt-vegyületet 17—24 g súlyú ncstényegereknek 0,9%-os nátrium-klorid oldatban oldva i.p. adjuk be. Az állatokat egyesével üvegkelyhekbe helyezzük és az összes lehetséges toxikus szimptómát megfigyeljük. A teszt-vegyület beadagolása után 10 perccel az állatokat 300 ml-es, kb. 20 ml kloroformmal átitatott vattacsomót tartalmazó üvegkelyhekbe helyezzük át. A légzésleállás bekövetkezése után a szívet azonnal szabaddá tesszük és a ventrikuláris ritmust és sebességet vizuálisan megfigyeljük. Meghatározzuk, hogy a beadagolt dózis az állatok hány százalékát védi meg a kamralebegéstől. Az (I) általános képletű vegyületek a fenti tesztben 0. 1—100 mg/kg dózistartományban antiaritmiás hatást mutatnak. A fenti teszt-módszerekkel kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban a minimális toxikus dózist is megadjuk (i. p. és p. o.). Az (I) általános képletű vegyület teszt-vegyületeket a megfelelő előállítási példára való hivatkozással azonosítjuk. I. táblázat (I) általános Antiaritmiás Minimális toxikus képletű tesztvegyület példa száma hatás Dózis mg/kg i. p. Megvédett állatok %'a dózis mg/kg i. p. p. 0. 25. 100 66,7 >100 >300 2. 100 100 >100 >300 15. 100 100 >100 >300 20. 10 100 300 50 1 25 100 300 100 22 10 66,7 300' 50 30 50 33,3 >300 200 Íz (I) általános képletű vegyületek hasonlóképpen patkányon Raschak módszere szerint [Arzneimittelforschung 25, (1975) 639—641] akonitin-infúzió által ele idézett szívritmuszavarok [extraszisztolék, ES), ve ítrikuláris tachikardia (ÚT) és kamralebegés (KF)] ell m is hatásosak. így pl. 2-[3-(N,N-dietil-amino)-2- hidroxi-propil-amino-karbonil]-3-metoxil-l-fenil-indolt az akonitin-infúzió megkezdése előtt 5 perccel i. v. beadagolva az alábbi minimális hatásos dózisokat kapjuk. II. táblázat Hatás Minimális gátló dózis amól/kg Ex traszisztolék 2,15 Ventrikuláris tachikardia 2,15 Kamralebegés 4,64 Sz'vfrekvencia >12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
