186952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidin-on-származékok előállítására
18 186952 19 elegyét atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten 10 súlyrész 10 súly%-os aktív szenes palládium-katali zátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított meny nyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrj ül és a szúrletet bepároljuk. A maradékot vízbe öntjül és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. A? extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A mara dékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk eluensként 95 térfogatrész triklór-metán és 5 térfogatrész metanol elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az eluenst elpárologtatjuk, 5 súlyrész l-benzoil-4-(5-fluor-lH-indol-3-il)-piperidint kapunk maradékként (21. kiindulási anyag). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is: cisz-l-benzoil-4-(lH-indol-3-il) -3-metil-piperidin, olvadáspontja 230,7 °C (22. kiindulási anyag). XII. példa 21 súlyrész cisz-l-benzoil-4-(lH-indol-3-il)-3-metil-piperidin, 60 súlyrész kálium-hidroxid, 385 súlyrész 1,2-etándiol és 80 súlyrész víz elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk (kb. 130 °C-on), egy éjszakán keresztül. Az elegyet hűlni hagyjuk, majd 200 súlyrész vizet adunk hozzá, eközben a termék kristályosodik. Az elegyet tovább hűtj ük, a szilárd terméket szűrjük, sok vízzel és 2,2’-oxi-bisz(propán)-nal mossuk, szárítjuk, 11,2 súlyrész (80%) cisz-3-(3-metil-4-piperidinil)-lH-indolt kapunk (23. köztitermék). Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet is: 5-íluor-3-(4-piperidinil)-lH-indol (24. kiindulási anyag). B. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása XIII. példa 3,3 súlyrész 6-(2-klór-etil)-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on, 3 súlyrész (4-fluor-fenil)(4-piperidinil)-metanon—hidrogén-klorid, 8 súlyrész nátrium-karbonát és 120 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyét keverés közben 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, víz-elválasztó alkalmazása mellett. A reakció elegyet forrón átszűrjük egy Hyflo szűrőn, a szűrőlapot triklór-metánnal mossuk. A szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 95 térfogatrész triklór-metán és 5 térfogatrész metanol elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluent elpárologtatjuk. A maradékot 2,2’-oxi-bisz (propán) és 2-propanon elegyéből átkristályosítjuk, 2 súlyrész 6-[2-[4-(4- fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil]-2,3-dihidro-7-metil-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 165,6 °C (1. termék). A megfelelő kiindulási anyagokból hasonló módon állítjuk elő a következő termékeket is: 7— [2- [4- (4-fluor-benzoil)- 1-piperidinil )-etil ]-3,4-dihidro-8-metil-2H,6H-pirimido [2,l-b][l,3]tiazin-6-on, olvadáspontja 165,2 °C (2. termék) és 3,4—dihidro—7- [2- [4- (lH-indol-3-il)-l-piperidinil ]-etil]—8-metil-2H,6H-pirimido- [2,1-b] [l,3]tiazin- 6-on, olvadáspontja 227,1 °C (3. termék). XIV. példa 3,75 súlyrész 6-(2-klór-etil)-3,7-dimetil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on, 3,6 súlyrész (4-fluor-fenil) (4-piperidinil)-metanon—hidrogén-klorid, 12 súlyrész nátrium-karbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 200 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyét keverés közben 22 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, víz-elválasztó alkalmazása mellett. A reakcióelegyet forrón átszűrjük egy Hyflo szűrőn, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 90 térfogatrész triklór-metán és 10 térfogatrész metanol elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és 2,2’-oxi-bisz(propán) elegyéből átkristályosítva 5 súlyrész 6—[2- [4- (4-fluor-benzoil)- 1-piperidinil ]-etil] —3,7- -dimetil-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 199,7 °C (4. termék). Hasonló módon állítjuk elő a következő termékeket is, a megfelelő kiindulási vegyületekből: 6-[2[4-(4fluor-benzoil) -l-piperidinil]-etil] -7-metil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on, olvadáspontja 147,9 °C (5. termék), 3- [2- [4- (4-fluor-benzoil)- 1-piperidinil ]-etil ]-2-metil-4H -pirimido [2,1-b ]benzotiazol-4-on, olvadáspontja 175.4 °C (6. termék), 6— [2- [4- (4-fluor-benzoil)- 1-piperidinil [-etil ]—2,7-di-metil-5H-l,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspontja 198,2 °C (7. termék), 3— [2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil]—7,8-dihidro-2-metil-4H,6H-ciklopenta [4,5]tiazolo [3,2-a]-pirimidin-4-on, olvadáspontja 183,8—195,8 °C (8. termék), 6— [2- [4- (4-fluor-benzoil)-4-metil-l-piperidinil ]-etil ] —7-metil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on-hidrogénklorid, olvadáspontja 177,1 °C (9. termék) és 6— [2-[4-(4-fluor-benzoil)-4-fenil-l-piperidinil]-etil]— —7—metil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on, olvadáspontja 161,1 °C (10. termék). XV. példa 3,75 súlyrész 6-(2-klór-etil)-3,7-dimetil-5H-tiazoIo[3,2-a]pirimidin-5-on, 3 súlyrész 3-(4-piperidinil)-lH-indol, 10 súlyrész nátrium-karbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 200 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyét keverés közben 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, víz-elválasztó alkalmazása mellett. A reakcióelegyet forrón átszűrjük egy Hyflo szűrőn, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 90 térfogatrész triklór-metán és 10 térfogatrész metanol elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 3,25 súlyrész—6-[2-[4-(lH-indol-3-il)-l-piperidinil]-etil]—3,7-dimetil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 274,7 °C (11. termék). A megfelelő kiindulási vegyületekből hasonló módon állítjuk elő az alábbi termékeket is: 6— [2-[4-(lH-indol-3-il)-l-piperidinil]-etil] —7-metil-5H-tiazolo [3,2-a ]pirimidin-5-on, olvadáspontja 218.5 °C (12. termék), 3— [2- [4- ( lH-indol-3-ül)- 1-piperidinil [-etil ]—2-metil-4H-pirimido [2,l-b]benzotiazol-4-on, olvadáspontja 274,9 °C (13. termék), 6—[2-[4-(lH-indol-3-il)-l-piperidinil]-etil]—2,7-dime-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
