186952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált pirimidin-on-származékok előállítására
4 186952 5 jelent [(1—c) általános képletű vegyületek] a megfelelő aroil [(I—d) általános képletű] vegyületekből is előállíthatjuk úgy, hogy az utóbbi vegyületek karbonilcsoportját megfelelő redukálószerrel — például nátrium-bór-hidriddel, nátrium-ciano-bór-hidriddel vagy hasonló redukálószerekkel, a szakemberek által jól ismert módszerek szerint — redukáljuk. A reakció a 6. reakcióvázlaton látható. Ha redukálószerként nátriumbór-hidridet használunk, a reakciót előnyösen vizes lúgos közegben, kívánt esetben vízzel elegyedő szerves oldószer — például egy aliciklusos éter, így tetrahidrofurán, 1,4-dioxán vagy hasonló oldószer; vagy rövidszénláncú alkanol, például metanol, propanol vagy hasonló — jelenlétében hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, ezért gyógyászatilag alkalmazható savakkal — például szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, salétromsavval, foszfor savval; vagy szerves savakkal, így ecetsavval, propionsavval, hidroxi-ecetsawal, 2-hidroxi-propionsavval, 2-oxo-propionsawal, malonsawal, borostyánkősavval, (Z)-2-buténdisavval, (E)-2-buténdisavval, 2-hidroxi-borostyánkősavVal, 2,3-dihidroxiborostyánkősavval, 2-hidroxi-l,2,3-propántrikarbonsavval, benzoesavval, 3-fenil-2-propénsavval, a-hidroxi-fenil-ecetsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, 4-metil-benzolszulfonsavval, ciklohexán-szulfamidsavval, 2-hidroxi-benzoesavval, 4-amino-2-hidroxi-benzoesawal vagy hasonló savakkal — nem toxikus savaddíciós sókká alakíthatók. A sókat pedig lúgos kezeléssel szabad bázissá alakíthatjuk. Az (I) általános képletből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különböző sztereokémiái izomer formákban lehetnek jelen. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Q egy (a) általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben X>CH—OH képletű csoportot jelent, legalább egy optikailag aktív szénatommal rendelkeznek. Az optikailag aktív szénatom a Cahn—Ingold—Prelog szabálynak megfelelően [Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 5, 385, 511 (1966)] R- vagy S-konfigurációjú lehet, ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek két enantiomer alakban lehetnek jelen, melyek egymástól elválaszthatók, például úgy, hogy az enantiometerek elegyét egy optikailag aktív savval savaddíciós sóvá alakítjuk és a diasztereomer sókat, például szelektív kristályosítással elválasztjuk, majd a tiszta enantiomert lúgos kezeléssel szabad bázissá alakítjuk. Ha R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a piperidingyűrűn két aszimmetrikus szénatom lesz, mind a két optikai forgatóképességgel rendelkező centrum R- vagy S-konfigurációjú lehet, és az (I) általános képletű vegyületek piperidin-gyűrún levő szubsztituensei cisz- vagy transz-konfigurációban lehetnek, melyeket fizikai elválasztási módszerekkel — például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel, például ellenirányú megoszlásos kromatografálással, oszlopkromatografálással vagy más hasonló módszerrel ■— lehet elválasztani egymástól. A tiszta sztereoizomer alakokat úgy is előállíthatjuk, hogy kiindulási anyagként tiszta sztereoizomert használunk és sztereospecifikus vagy nagy mértékben sztermszelektív reakcióval végezzük az átalakítást. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái i .Dinerjeinek előállítása is természetesen a találmány t írgyát képezi. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására használt kiindulási anyagok egy része ismert, a többi ismert módszerek szerint előállítható. Néhány vegyület előállítását a továbbiak során ismertetjük. A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (XII) általános képletű vegyület ikhidroxilcsoportját reakcióképes kilépő csoporttá alantjuk, például úgy, hogy a (XII) általános képletű vegyületeket tionil-kloriddal, foszfor-pentabromiddal, f xszforil-kloriddal, metánszulfonil-kloriddal, 4-metil- 1 enzolszulfonil-kloriddal vagy más hasonló vegyülettel rjagáltatjuk. A reakció lefolyását a 9. reakció vázlattal szemléltetjük. A (XII) általános képletű alkoholokat kiindulási anyagként (IV) és (XTII), (VI) és (XIV), (VIII-a) és (XV), (VIII-b) és (XV), valamint (X) és (XIV) általános 1 épletű vegyületeket használva, a 10. reakcióvázlatban ismertetett módon állíthatjuk elő. Azokat a (II. általános képletű vegyületeket, amelyek képletében W halogénatomot jelent [(11 = a) általínos képletű vegyületek] a (IV) és (XIII), (VI) és (XIV), (VHI-a) és (XV), (VIII-b) és (XV) vagy (X) és (XIV) általános képletű vegyületek reakciójával állít- 1 atjuk elő, közvetlenül úgy, hogy a reagenseket össze- I everjük és kívánt esetben melegítjük, alkalmas oldószerben, megfelelő halogénezőszer, például foszforil- 1 lórid, tionil-klorid, foszfor-pentabromid vagy hasonló vegyület jelenlétében. Adott esetben a fenti gyűrűzárási és halogénezési reakciót savas közegben is végre- 1 ajthatjuk, például hidrogén-klorid, 4-metil-fenil-szulf msay vagy más hasonló sav jelenlétében. A (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületeket e (XVI) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő, a 11. reakcióvázlaton ismertetett módon. A (XIV) általános képletű vegyületeket a (XIII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, a karhonilcsoport iminocsoporttá alakításával, a kapott i minovegyület egyensúlyban van a tautomer alakkal. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati- 1 xg elfogadható savaddíciós sóik erőteljesen antagonisálják sok neurotranszmitter hatását, és biológiai hat ásuk következtében gyógyszerek hatóanyagaként használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik erős pszi(hotróp, antihisztamin és antiszerotonin hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pszichotróp hatását a patkányokon végzett kombinált rpomorfin-, triptamin- és norepinefrin-teszt és/vagy r kutyákon végzett apomorfin-teszt kísérleti eredményeivel kívánjuk bizonyítani. A biológiai vizsgálatokat íz alábbiakban leírtak szerint végezzük, a kísérletek ( redményét az 1. táblázatban közöljük. Patkányokon végzett kombinált apomorfin (APÓ)-, triptamin (TRY)- és norepinefrin (NOR)-teszt A vizsgálatokhoz felnőtt hím Wistar patkányokat (súlyuk 240 ±10 g) használunk. Egy éjszakán át tartó 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
