186951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
14 186951 15 lis adag körülbelül 50 mg és körülbelül 200 mg közötti, naponta 1—5 alkalommal. A találmány tárgyát képezi a gyógyászati készítmények előállítási eljárása is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket általában a szokásos módokon állítjuk elő és gyógyászatilag elfogadható formában adagoljuk. így például a szilárd halmazállapotú, orálisan beadható formák a hatóanyagon kívül hígítószereket, például laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, gabonavagy burgonyakeményítőt; kenőanyagokat, például szilícium-dioxidov, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilén-glikolokat; kötőanyagokat, például keményítőket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-pirrolidont; szétesést elősegítő anyagokat-, például valamilyen keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgést előidéző keverékeket; színezőanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőszereket, így lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat és általánosságban nem mérgező, farmakológiailag hatástalan, a gyógyászati készítményekben általánosan alkalmazott anyagokat tartalmaznak. Ezeket a gyógyászati készítményeket ismert módon állíthatjuk elő, így például összekeveréssel, granulálással, tablettázással, cukorral vagy filmmel történő bevonással. Az orálisan beadható folyékony diszperziók például szirupok, emulziók és szuszpenziók lehetnek. A szirupok hordozóanyagként például szacharózt vagy szacharózt és glicerint és/vagy mannitot és/vagy szorbitot tartalmazhatnak. A cukorbetegek által fogyasztható szirupok hordozóanyagként csak olyan termékeket tartalmazhatnak, amelyek nem, vagy csak kismértékben alakulnak át glükózzá, például szorbitot, A szuszpenziók és az emulziók hordozóanyagként például gumiarábikumot, agar-agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-alkoholt tartalmazhatnak. Az intramuszkuláris injektálásra alkalmas szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyagon kívül valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilén-glikolt és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak. Az intravénás injektálásra vagy infúzió céljára alkalmas oldatok hordozóanyagként például steril vizet tartalmazhatnak vagy előnyösen sterilvizes izotóniás nátrium-klorid-oldatok alakjában készítjük el őket. A kúpok a hatóanyagon kívül valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, például kakaóvajat, polietilén-glikolt, poli-oxi-etilén-szorbitán-zsírsavészter felületaktív anyagot vagy lecitint tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa 3,06 g 2-amino-tiazolt 15,3 g polifoszforsavban (7,1 g foszfor-pentoxid és 8,2 g 99%-os foszforsav) két órán át keverünk 100 °C hőmérsékleten 6,4 g etil-2-metil-acetoacetáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, semlegesítjük, a maradékot leszűrjük, vízzel mossuk és izopropil-éterből kristályosítjuk. így 5,04 g 6,7-dimetil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 112—113 °C. Ezt 130 ml metanol- 1 ián, 4,55 g nátrium-metilát jelenlétében 12 órán át forí aljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,99 g 3-piridin-karboxaldehiddel. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük, és vízzel semlegesre mossuk. Metanolból való kristályosítással 3,2 g 6-metil-7-transz- [2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont 1 apunk; olvadáspont: 192—194 °C; XMR-spektrum (CDCI3): Sppm = 2,36 .(s) (3H—CHS), 6,97 (d) (H, C—2 proton), 7,38 (dd) (1 H, C—5 piridil-proton), 7,37 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,91 (d) (1 H, a-etenil-proton), 7,9* (d) (1 H, C—3 proton), 8,00 (m) (1 H, C—4 piridil-proton), 8,62 (dd) (1 H, C—6 piridil-proton), 8,88 (d) (1 H, C—2 piridil-proton); JgaHjs = 16 Hz. Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő a megfelelő aldehidekkel az alábbi vegyületeket: 6-metil-7-transz-[2-(4-piriclil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 252—253 °C; 6-metil-7-transz-[2-(6-metil-2-piridil)-etenil]-5 H- tiazolo-[3,2-alpirimidin-5-on, olvadáspont: 198— 199 °C; 6-metil-7-transz-[2-(2-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 189—190 °C; 6-metil-7-transz-(2-fenil-etenil)-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 173—175 °C; 6-metil- 7-transz- [2- (4-klór-fenil)-etenil ] -5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont : 223—224 °C; 6-metil-7-transz-[2-(2,6-diklór-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 202— 204 °C; 6-metil-7-transz-[2-(4-metil-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 190—192 °C és 6-metil-2-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 274— 277 °C. 2. példa Az 1. példában leírt módon eljárva és a megfelelő I til-2-alkil-acetoacetátokat alkalmazva állítottuk elő az alábbi vegyületeket : 6-etil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 176—177 °C; 6-propil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 190—191 °C. 1. példa Az 1. példában leírt módon eljárva állítottuk elő etil-2-klór-acetoacetáttal az alábbi vegyületeket: 'i-klór-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 235—237 °C; 6-klór-7-transz-(2-fenil-etenil)-5 H-tiazolo[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 230—232 °C; 6-klór-7-transz-[2-(4-klór-fenil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-on, olvadáspont: 271—272 °C. í, példa 5 g 2-amino-tiazolt 25 g polifoszforsavban 8 órán át keverünk 100 °C hőmérsékleten 10,8 g etil-4-klór-acetoacetáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
