186951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
6 186951 7 3-(4-bifenilil)-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on; 3-(2-naftil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etinil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on ; 3-(2-piridil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on ; 3-(3-piridil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a] pirimidin-5-on ; 3-(4-piridil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo[3,2-a] pirimidin-5-on ; 2- metil-3-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a] pirimidin-5-on ; 3- (4-acetilamino-fenil)-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil]-5H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on ; 7-transz-[2-(3-piridil)-etenil;-3-(2-tienil)-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on és ezek gyógyászatiéig elfogadható sói. Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: a) egy (II) általános képletű vegy illetet — amelynek a képletében R,, R2 és Ra a fenti jelentésű — vagy valamilyen sóját egy (III) általános képletű aldehiddel reagáltatjuk, amelynek a képletében R4 a fenti jelentésű, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében A vegyérték kötést jelent; vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében Rl( R2 és Ra a fenti jelentésű, Q arilcsoportot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot és Y~ valamilyen savas aniont jelent — egy (III) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, amelynek a képletében R4 a fenti jelentésű, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek a képletében A vegyérték kötést jelent ; vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet — amelynek a képletében R,, R2 és Ra a fenti jelentésű — egy (VI) általános képletű vegyülettel — amelynek a képletében R4, Q és Y~ a fenti jelentésű — vagy egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek a képletében R4 a fenti jelentésű és Ru I—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és így olyan vegyületet állítunk elő, amelynek a képletében A vegyérték kötést jelent; vagy d) egy (VIII) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében RI; R2, Ra és R4 a fenti jelentésű, dimetil-szulfoxónium-metiliddel ciklopropán-származékká alakítunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek a képletében A —CH2-csoportot jelent ; és kívánt esetben a kapott, (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át és/vagy kívánt esetben a kapott, (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott sót szabad vegyületté alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott izomerelegyet az egyes izomerekre választjuk szét. A (IV) és (VI) általános képletű vegyületekben az Y~ savas anion például egy hidrogén-halogenidből, előnyösen hidrogén-kloridból vagy hidrogén-bromidból származó savas anion lehet. Ha a (IV) és (VI) általános képletű vegyületekben Q, arilesoportot jelent, ez előnyösen fenilcsoport, és ha Q 1—6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, ez az alkilcsoport előnyösen etilcsoport. A (II) általános képletű vegyület vagy annak sója és a (III) általános képletű aldehid közötti reakciót előnyösen bázikus kondenzálószer, így nátrium-etilát, nátrium-metilát, nátrium-hidrid, nátrium-amid vagy nátríum-hidroxid jelenlétében, valamilyen oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban, dioxánban, vízben vagy azok elegyeiben valósítjuk meg, dőnyösen körülbelül 0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. A (IV) általános képletű vegyület és (III) általános képletű aldehid közötti, valamint az (V) általános képletű vegyület és (VI) vagy (VII) általános képletű vegyület közötti reakciót például valamilyen bázissal, így dimetil-szulfinil-karbanionnal, nátrium-metiláttal, nátrium-hidriddel, kálium-terc-butiláttal vagy egy alkil-lítium-származékkal, előnyösen metil-lítiummal, butil-lítiummal vagy pedig fenil-lítiummal végzett kezeléssel valósíthatjuk meg, valamilyen szerves oldószerben, így diklór-metánban, diklór-etánban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy azok elegyeiben, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten. A (VIII) általános képletű vegyületek ciklopropán-származékká történő alakítását dimetil-szulfoxónium-metiliddel (amelyet például a J. Chem. Soe., 1967., 2495. irodalmi helyen leírt módon állítottunk elő) végzett reagáltatással valósíthatjuk meg, a reagáltatást közömbös szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, dioxánban vagy azok elegyeiben végezzük, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten. Egy mol (III) általános képletű vegyületre számítva előnyösen 1—3 mól, különösen I—1,5 mól reagenst használunk. Az (I) általános képletű vegyületeket — amint ezt a fentiekben már említettük — ismert módokon más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. így például a szabad hidroxilcsoportokat éterezhetjük. Ezt például megfelelő alkil-halogeniddel végzett reagáltatással valósíthatjuk meg valamilyen bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, nátrium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-metilát, kálium-karbonát vagy nátrium-etilát jelenlétében, valamilyen oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, acetonban, dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, tetrahidrofuránban, vízben vagy azok elegyeiben, előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R4 és/vagy R2 egymástól függetlenül olyan (XIX) általános képletű csoportot jelent, amelyben R’ a fenti jelentésű R” 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, hidrolízissel olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyeknek a képletében R4 és/vagy R2 egymástól függetlenül olyan (XIX) általános képletű csoportot jelent, amelyben R’ a fenti jelentésű és R” hidrogénatomot képvisel. Ezt például savas hidrolízissel valósíthatjuk meg, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy hidrogén-jodiddal vízben, előnyösen valamilyen szerves oldószer, így ecetsav vagy dioxán jelenlétében, a reagáltatást szobahőmérséklet és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten végezve. Ugyanezt a reakciót megvalósíthatjuk például lítium-bromiddal is dimetil-formamidban, 50 °C fölötti hőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
