186951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
28 186951 29 20. példa 1.2 g 7 -transz -(2 -fenil -eteiiil) -5 -oxo -5 H -tiazolo [3,2-a]pirimidin-3-ecetsavat 12 ml dioxánban 2 órán á* forralunk visszafolyató hűtő alatt 0,6 ml tionil-klorid dal, majd az elegyet vákuumban szárazra pároljuk A maradékot 30 percen át reagáltatjuk 50 °C-onfölös legben levő etanollal, majd az oldatot vákuumban be pároljuk és a maradékot jeges vízzel felhígítjuk. A csa padékot leszűrjük, vízzel mossuk és diklór-metán és izopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. így 0,85 p 7 -transz-(2 -fenil -etenil) -5 -oxo -5 H -tiazolo [3,2 -a jpiri midin-3-ecetsav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 252 255 °C. NMR-spektrum (CDC13): Sppm = 1,29 (t) (3 H —CH2CH3), 4,12 (bs) (2 H, — CHzCOO—), 4,22 (q (2 H, —CH2CH3), 6,13 (s) (1 H, C—6 proton), 6,6í (bs) (1 H, 0—2 proton), 6,85 (d) (1 H, 3-etenil-pro ton), 7,2—7,7 (m) (5 H, fenilprotonok), 7,75 (d) (l H a-etenil-proton); dna itß == Hí Hz. Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő a 6-klór-7- -transz-(2 -fenil -etenil) -5 -oxo -5 H-tiazolo [3,2 -ajpirimi din-3-ecetsav-etilésztert, olvadáspontja 214—-217 °C 21. példa 0,8 g 7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5-oxo-5 H-tiazolo -[3,2-a]pirimidin-3-eeetsavat 6 órán át keverünk szoba hőmérsékleten 7 ml dimetil-formamidban 0,65 g etil jodiddal és 0,65 g vízmentes kálium-karbonáttal. Ez után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, a csapa dékot leszűrjük és vízzel semlegesre mossuk. Metanol ból végzett kristályosítással 0,55 g 7-transz-[2-(3-piri dil) -etenil] -5 -oxo -5 H-tiazolo[3,2 -ajpirimidin -3 -ecet sav-etilésztert kapunk, olvadáspontja 185—187 °C. NMR-spektrum (CDC13): 8ppm = 1,29 (t) (3 H, —CH2CH3), 4,14 (s) (2 H, — CH2COO—), 4,33 (q) (2 H, CH2CH3), 6,16 (s) (1 H, C—-6 proton), 6,66 (s) (1 H, G—2 proton), 6,90 (d) (1 H, ß-etenil-proton), 7,30 (dd) (1 H, C—5 piridil-proton), 7,75 (d) (1 H, C—4 piridil-proton), 7,89 (ddd) (1 H, C—6 piridil proton), 8,54 (ddd) (1 H, C—2 piridilproton), 8,87 (dd) (1 H, a-etenil-proton); Jgo uß ==: ^ Hz. Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő a 6-klór-7 -transz - [2 - (3 -piridil) -etenil ] -5 -oxo -5 H -tiazolo [3,2-a ] -pirimidin-3-ecetsav-etilésztert, olvadáspontja 242— 243 °C. 22. példa 2,7 g 6 -hidroxi -7 -transz -[2 -(3 -piridil) -etenil] -5 H - tiazolo [3,2-a]pirímidin-5-ont 40 ml dimetil-formamidban feloldunk, és 5 órán át keverjük 50 °C hőmérsékleten, 2,07 g vízmentes kálium-karbonát jelenlétében 2,12 g metil-jodiddal. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. 50%-os etanolból végzett kristályosítássá1 3,05 g 6-metoxi-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 186—187 °C. 23. példa 2.3 g 6 -metoxi -7 -transz -[2 -(3 -piridil) -etenil] -5 H - -tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-ont etil-acetátban feloldunk és sósavgáz sztöchiometrikus mennyiségével kezeljük éterben. A csapadékot leszűrjük és etil-acetáttal mossuk, így 2,1 g 6-metoxi-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H -tiazolo[3,2 -ajpirimidin -5 -on -hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 205—210 °C (bomlás). * 24. példa 7-transz-(2-Penil-etenil)-5-oxo-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-3-ecetsavat kismennyiségű vízben 10 percen át reagáltatunk 60 °C hőmérsékleten sztöchiometrikus mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal. Ezután az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, majd acetonnal felhígítjuk. A csapadékot leszűrjük és acetonnal mossuk. így 7 -transz -(2 -fenil -etenil) -5 -oxo -5 H -tiazolo-[3,2-a]pirimidin-3-ecetsav-nátriumsót kapunk, olvadáspont: =- 300 °C. 25. példa 200 mg súlyú, 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi módon állítunk elő. összetétel (10 000 tablettához) 2-Klór-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo [3,2-a]pirimidin-5-on 1000 g laktóz 710 g gabonakeményítő 237,5 g talkum 37,5 g magnézium-sztearát 15 g A 2 -klór-7 -transz-[2 -(3 -piridil) -etenil] -5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ont, a laktózt és a gabonakeményítő fele mennyiségét összekeverjük, majd a keveréket 0,5 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. Í8 g gabonakeményítőt 180 ml meleg vízben szuszpendálunk. A keletkező pasztát használjuk fel a por granulálásához. A granulátumot megszárítjuk, 1,4 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, hozzáadjuk a keményítő maradékát, a talkumot és a magnézium-sztearátot, óvatosan öszszekeverjük és 8 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítására — a képletben A vegyértékkötést jelent, ezáltal az a- és ß-helyzetű szénatom között kettős kötés van, vagy —CH2-csoportot jelent és így az a- és ß-helyzetű szénatommal ciklopropán-gyűrűt alkot; Rx és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, ciano- vagy tirfluor-metil-csoport, tienil-, piridil-, bifenil- vagy naftilcsoport, helyettesítetlen vagy egy halogénatomraal, 1—-4 szénatomos alkil-, I—4 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil, nitro-, amino-, formil-amino- vagy 2—4 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal helyettesített fenilcsoport, 1—4 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített fenilcsoport, ahol az oxigénatomok a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódnak, (XIX) általános képletű csoport, amelyben R' hidrogénatomot és R" 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
