186951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített tiazolo [3,2-a] pirimidinek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
18 1869; 1 19 metil-szulfoxidban szuszpendáljuk, és keverés közben szobahőmérsékleten 2,46 g, 50 ml d i met i 1 - s z u 1 fo x id ban feloldott kálium-terc-butiláttal kezeljük. Az ilid így előállított oldatát 60 percen át szobahőmérsékleten 2,36 g 3-piridin-karboxaldehiddel reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk és nátrium-dihidrogén-foszfáttal semlegesítjük. A csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Diklór-metán és metanol elegyéből végzett kristályosítással 2,8 g 3-fenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil;-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 270—272 °C. NMR-spektrum (CDC13): Sppm = 6,17 (s) (1 H, C—6 proton), 6,70 (s) (1 H, C—2 proton), 6,97 (d) (1 H, ß-etenilproton), 7,34 (dd) (1 H, C—5 piridilproton), 6,39 (s) (5 H, fenilprotonok), 7,77 (d) (1 H, a-etenilproton), 7,87 (m) (1 H, C—4 piridilproton), 8,54 (m) (1 H, C—6 piridilproton), 8,80 (dd) (1 H, C—2 piridilproton)] hA == ^6 Hz. Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket : 3-(4-fluor-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 241— 243 °C; 3-(4-klór-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 282— 283 °C; 3-(4-metil-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont : 254-— 255 °C; 3-(3-metoxi-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 209— 210 °C; 3-(4-metoxi-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 241— 242 °C; 3- (3,4-etiléndioxi-fenil)-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil ;-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 232—236 °C; 2- metil-3-fenil-7-transz- [2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 234— 237 °C; 3- (4-bifenilil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 239—240 °C; 3-(2-naftil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 308—310 °C; 3-(2-nitro-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-eteniI]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 264— 266 °C; 3-(4-nitro-fenil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 290— 293 °C (bomlás); 3- (4-amino-fenil)-7-transz- [2- (3-piridil)-etenil] -5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on] olvadáspont: 282— 284 °C, (bomlás); 2,3-difenil-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 249—250 °C. 7. példa 5,30 g 7-klórmetil-3-(3-piridil)-5 H-tiazolo-[3,2-a]-pirimidin-5-ont (amelyet a 6. példában leírt módon állítottunk elő, olvadáspontja 280—290 °C bomlás közben) 500 ml acetonitrilben 40 órán át forralunk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 g trifenil-foszfinnal. Lehűlés után az oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk, izopropiléterrel felhígítjuk és a csapadékot leszűrjük. így 8 g{[[3-(3-piridil)-5 H-tiazolo-[3,2-a]pirimidin-5-on-7-il]-metil}-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk. Ezt 100 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk, és szobahőmérsékleten 1,66 g, 50 ml dimetil-szulfoxidban feloldott kálium-terc-butiláttal keverjük. Az ilid így kapott oldatát 30 percen át, szobahőmérsékleten 1,74 g 3-piridin-karboxaldehiddel reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet jeges vízzel felhígítjuk és nátrium-dihidrogén-foszfáttal semlegesítjük. A csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Diklór-metán és metanol elegyéből végzett kristályosítással 2,8 g 3-(3-piridil)-7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-5 H-tiazolo- 03,2-a;pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 270— 272 °C. NMR-spektrum (CF3COOD+CDCl3): Sppm = 6,82 (s) (1 H, C—6 proton), 7,51 (d) (1 H, ß-etenilproton), 7,76 (s) (1 H, C—2 proton), 7,96 (d) (1 H, «-etenilproton), 8,01—8,36 (m) (2 H, C—5 piridilprotonok), 8,70—9,00 (m) (4 H, C—-4 és C—6 piridilprotonok), 9,11 (bs) (2 H, C—2 piridilprotonok); Jho Hí* Hz. Hasonlóképpen eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületet: 7-transz-[2-(3-piridil)-etenil]-3-(2-tienil)-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on, olvadáspont: 121—125 °C. 8. példa 8 g 2-amino-5-klór-tiazol-hidrokloridot 40 g polifoszforsavban 1 órán át keverünk 110 °C hőmérsékleten 15,8 g 4-klór-aceto-acetáttal. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk, 35%-os nátrium-hidroxidoldattal semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Izopropiléterből végzett kristályosítással 7,45 g 2-klór-7-klórmetil-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 123—125 °C. Ezt 100 ml acetonitrilben 10 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt, 9,42 g trifenil-foszfinnal. Lehűlés után a csapadékot leszűrjük és acetonitrillel mossuk, így 10 g [(2-klór-5 H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-on-7-il)-metil]-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk, olvadáspontja 300—310 °C (bomlás). Ezt 40 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk és 10 percen át szobahőmérsékleten 2,48 g, 40 ml dimetil-szulfoxidban feloldott kálium-terc-butiláttal kezeljük. Az ilid így kapott oldatához 3,1 g, 20 ml dimetil-szulfoxidban feloldott 5-formil-2-metil-tiazolt adunk, és a reakcióelegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután jeges vízzel felhígítjuk, nátrium-dihidrogén-foszfáttal semlegesítjük, a csapadékot leszűrjük és diklór-metán és metanol elegyéből kristályosítjuk. így 3,4 g 2-klór-7- -transz-[2 - (2 -metil -5 -tiazolil) -etenil] -5 H -tiazolo - -3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspontja 224— 226 °C. NMR-spektrum (CDC13): Sppm: 2,97 (s) (3 H, —CHa), 6,61 (s) (1 H, C—6 proton), 6,78 (d) (1 H, ß-etenilproton), 7,82 (d) (1 H, a-etenilproton), 7,88 (s) (1 H, C—3 proton), 8,02 (s) (1 H, C—4 tiazolilproton); Jh. hÆ == ^6 Hz. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
