186944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-5,6,7,7alfa-tetrahidro-4h-tieno [3,2-c] piridin-származékok előállítására
2 186914 3 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 2-oxo-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c] piridinek — a képletben R jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R’ hidrogénatomot vágj’ rövidszénláncú alkilcsoportot jelent és n értéke 1, 2, 3 vagy 4 — és hidrokloridjaik előállítására. A vérlemezkék aggregálódását gátló és antitrombotikus hatású (I) általános képletű vegjTületek előállítására a 80—25274, 80—25275 és 80—25276 számú francia szabadalmi leírásainkban ismertettünk eljárásokat. Azonban az ezekben a bejelentésekben ismertetett eljárásoknak a hozama nagj'ipari méretekben nem kielégítő. Célul tűztük ki tehát, hogy az (I) általános képletű vegyületek előállítására a technika állása szerint ismert eljárásokénál magasabb hozamú, egyszerű, könnjren végrehajtható eljárást dolgozzunk ki. Megjegyezzük, hogy a 75—23788 számú francia szabadalmi leírásban a (II) általános képletű tieno-piridinek — a képletben Rx jelentése adott esetben helyettesített alkil-, arilvagy aralkil-csoport, továbbá R2 és R3 hidrogénatomot vágj’ rövidszénláncú alkil-, aril- vagy heterociklusos csoportot jelent — előállítására olj’an eljárást ismertetnek, amelynek során valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R1; R2 és R3 jelentése a fenti — kétlépcsős ciklizálásnak vetnek alá. Másrészt a 80—25276 számú francia szabadalmi leírásból az is ismeretes, hogj’ a (IV) általános képletű vegjuiletek — a képletben R’, R és n jelentése az (I) általános képletnél megadott — (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók 80 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten egy szervetlen vagy szerves sav jelenlétében végzett hőkezeléssel. Felismertük, hogy az (I) általános képletű vegjiiletek kitűnő hozammal, közvetlenül, enyhébb körülmények között, elsősorban a hőmérséklet szempontjából, előállíthatók meglepő módon akkor, ha a (II) általános képletű vegyületeknek (ül) általános képletű vegyületek bői kiinduló előállításánál alkalmazott reakciókörülmények között az (V) általános képletű vegyületeket — a képletben R, R’ és n jelentése az (I) általános képletnél megadott — visszük reakcióba. Az (V) általános képletű vegj’ületek a 75-03968 számú francia szabadalmi leírás 1. példájának 1., 2. és 3. lépésében ismertetett módon, illetve az általános reakcióvázlat szerint állíthatók elő, tiofén helyett terc-butoxi-tiofént használva. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és hidrokloridjaik előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy vizes közegben intenzív keverés közben szobahőmérsékleten valamelj7 (V) általános képletű vegjTületet — a képletben R, R’ és n jelentése az (I) általános képletnél megadott — formaldehiddel reagáltatunk, majd a képződött, feltételezhetően (VI) általános képletű köztiterméket — a képletben R, R’ és n jelentése az (I) általános képletnél megadott — egy második lépésben vízmentes hidrogén-klorid egy aprotikus poláris oldószerrel készült oldatával reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott hidrokloridból a szabad bázist felszabadítjuk bázissal végzett kezelés útján. Közelebbről lényeges az a momentum, hogj7 a formaldehid (amelyet 1—5 sztöchiometrikus ekvivalensnek megfelelő mennyiségben használunk) és az (V) általános képletű vegyület alkotta vegyületet elkülönítsük és víztől mentesen használjuk fel a következő lépésben. A második lépésben tehát ezt a köztiterméket egy közömbös oldószerrel, például egy aromás szénhidrogénnel (mint például benzollal vágj7 toluollal) vagy egy halogénezett oldószerrel (mint például metilén-kloriddal) vagy bármelj’ más hasonló, a köztitermékkel kémiailag összeférhető oldószerrel alkotott oldata formájában használhatjuk, a lényeg az, hogj7 az oldat vízmentes legyen. Az első lépésben kapott köztiterméket vagy oldatát ezután a második lépésben vízmentes hidrogén-kloridnak egy aprotikus poláris oldószerrel, előnyösen dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk. A hidrogén-klorid oldására használhatunk továbbá hasonló jellegű oldószereket, például dimetil-szulfoxidot, N-metil-pirrolidont vágj7 X,N-d imetil-acetamidot is. Általában a hidrogén-kloridot sztöchiometrikusan ekvivalens mennyiségekben használjuk, de használhatjuk erre az ekvivalens mennyiségre vonatkoztatva legfeljebb 100%-os fölöslegben is. A reagáltatást általában —20 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, a leginkább célszerűen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az ígj’ előállított (I) általános képletű vegj7ületeket végül a szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. E célból előnyös lehet a szabad bázis formájú (I) általános képletű vegyületeket sóikká, például szervetlen vágj7 szerves savakkal alkotott savaddíciós sóikká átalakítani. A tisztítást követően az (I) általános képletű vegyületek ezekből a sókból hagj7ományos módszerekkel szabadíthatók fel. A találmánj7t közelebbről a következő kiviteli példával kívánjuk megvilágítani. Példa 2-Oxo-5-(2-klór-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4E-tieno \3,2-c]-piridin előállítása a) Intenzív keverés közben 14 g (0,16 mól) 35 súly %os vizes formaldehid-oldathoz 12,94 g (0,04 mól) N-(2-klór-benzil)-2-[5-(terc-butoxi)-2-tienil]-etil-amint adunk, az adagolás közben a keverék hőmérsékletét 20 °C-on tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet további 15 percen át keverjük, majd 15 ml metiién-kloridot adunk hozzá. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. b) Keverés közben az a) lépésben kapott oldathoz hozzáadunk 8,25 ml 4,85 n dimetil-formamidos hidrogén-klorid-oldatot, az adagolás során a keverék hőmérsékletét 20 °C és 25 °C között tartva. 20 percen át tartó járulékos keverést követően a reakcióelegyhez 48 ml n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk és 60 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó olaj 20 ml etanollal végzett eldörzsölés hatására megszilárdul. Szűrés és szárítás után 5,8 g (52%) mennjdségben 73 °C olvadáspontú kristályos anj-ag formájában 2-oxo-5-(2-klór-benzil)-5,6,7,7a-tetrahidro-4H-tieno[3,2-c] piridint kapunk. Hidroklorid-szemihidrátjának olvadáspontja 180 °C (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
