186933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szubsztituált spiro[piperidin-benzoxazin]-származékok előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
186 933 A találmány tárgya eljárás 1-szubsztituált spiro[piperidin-oxo-benzoxazin]-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A magas vérnyomás, különösen az utóbbi években, komolyan az érdeklődés középpontjába került és nagy igyekezetei fordítottak a magas vérnyomás életet fenyegető hatásainak kivédésére. A találmány szerint olyan 1-szubsztituált spiro-piperidin-benzoxazinokat állítunk elő, melyek a központi idegrendszerre hatnak és a magas vérnyomás kezelésére használhatók. Ismeretessé vált, hogy a vérnyomást szabályozó tényezők közül legalább néhány a központi idegrendszerben található. Ha az adrenerg vegyületek receptorainak állapotát változtatjuk oly módon, hogy olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek ezeken a helyeken képesek megkötődni, akkor értágítást vagy érszűkítést, szívverésgyorsulást vagy-lassulást és szíwéredénynyomásváltozást lehet elérni. A találmány szerint előállított vegyületekről kimutattuk, hogy csökkentik a vérnyomást. Ezek a vegyületek spiro[piperidin-oxo-benzoxazin] származékok Az irodalomban hasonló szerkezetű, más vegyületeket írnak le, így pl. a 4 224 333 számú USA-beli szabadalmi leírásban a piperidin-gyűrű 4-helyzetében 2H-indol-2-onokkal szubsztituált l-[2-(benzodioxán-2~il)-2-hidroxi-etil]-piperidineket írnak le vérnyomáscsökkentő szerekként. A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászatilag elfogadható módon előállított savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol a képletben R1, R2, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogén-vagy halogénatomot, rövidszénlárfcú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportot jelent R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és A jelentése 2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etilcsoport, vagy w-(benzodioxán-2-il)-alkilcsoport (ahol az alkilcsport 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú lehet; vagy 3-(aril-oxi)-2- hidroxi-propilcsoport, ahol az aril-csoport jelenthet adott esetben 1 vagy 2 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkilszulfamido-, rövidszénláncú alkoxikarbonil- vagy ciano-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot, vagy o> aril-alkilcsoport, oj-aril-co-oxo-alkücsoport; co-aril-oj-hidroxi-alkilcsoport, vagy co-ariloxi-alkilcsoport, ahol az alkil- és arilcsoportok jelentése a fenti. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő szerek, így a találmány kiteljed olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket, vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tartalmazzák. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só kifejezésen olyan sót értünk, amely megtartja a szabad bázis biológiai hatását és tulajdonságait és amely biológiailag elviselhető. E sókat szervetlen savak, pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és szerves savak, pl. ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, 3 almasav, oroszlánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, ;fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szalicilsav stb. segítségével kapjuk. Az alkil- és rövidszénláncú alkil-csoport kifejezések egyenes vagy elágazó láncú, telített 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos szénhidrogén-csoportokat jelentenek, ilyen pl. a metil, etil, n-propil-, i-propil-, n-butil, i-butil, t-butil-csoport stb. A rövidszénláncú alkoxi-csoportok —OR képletű csoportot jelentenek, ahol R jelentése rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. A halo kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomra utal. A szubsztituált fenilcsoportban egy vagy két hidrogénatomot, rövidszénláncú allkoxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkilszulfamido-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-, vagy ciano-csoporttal helyettesítünk. A helyettesítés a fenilgyűrű bármelyik helyzetében történhet. Az (I) általános képletben A jelenthet (1) képletű 2- (benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etilcsoportot; (2) általános képletű cj-(benzodioxán-2-il)-alkilcsoportot; a 3- (ariloxi)-2-hidroxi-propilcsoportot a (3) általános képlettel jellemezhetjük, ahol a (4) általános képletű csoport jelentése adott esetben 1, vagy 2 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkilszulfamido- vagy alkoxikarbonilcsoporttal, vagy ciano-csoporttal szubsztituált fenilcsoport. Az cj-ariloxi-alkilcsoportot az (5) általános képlet mutatja, ahol a (4) általános képletű csoport jelentése a fenti. A (6) általános képletű co-aril-co-oxo-alkilcsoportban a (4) általános képlet jelentése a fenti, a (7) általános képletű cu-aril-w-hidroxi-alkilcsoportban, és a (8) általános képletű cj-aril-alkilcsoportban ugyancsak. így általában az „aril” kifejezés a (4) általános képletű csoportot jelenti és az ariloxi kifejezés a (9) általános képletű csoportot, ahol Sx jelentése a fenti. Az (I) általános képletű vegyületek az 1 reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat, ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy halogénatom, rövidszénláncú alkil-, vagy rövidszénláncú alkoxicsoport; R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; A jelentése 2-(benzodioxán-2-il)-2-hidroxi-etilcsoport, vagy o(benzodioxán-2-il)-alkilcsoport — ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú 1—4 szénatomos lehet, vagy 3-(aril-oxi)-2-hidroxi-propilcsoport — ahol az arilcsoport adott esetben 1 vagy 2 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, rövidszénláncú alkilszulfamido-, rövidszénláncú alkoxikarbonil- vagy ciano-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, vagy w-arilalkilcsoport, ahol az alkil- és arilcsoport jelentése a fenti, vagy co-aril-cj-oxo-alkilcsoport, ahol az alkil- és az arilcso-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
