186909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hetearociklusos karboxamidok előállítására

11

186909

12

A (IX) általános képlett! kiindulási anyagokat a 4. példa szerint állíthatjuk elő.

Az a-d) eljárásokat adott esetben az adott eljárásban használható, ismert katalizátorok jelenlétében hajtjuk végre.

Természetesen az (I) általános képlett! vegyületeket önmagában ismert mödon más vegyietekből is előállíthatjuk.

Ilyen típusú átalakításokra az alábbi példákat említhetjük: szabad hidroxilcsoportokat kapunk például a karbonsav-észterek acilesoportjának eltávolításával vagya rövidszéniáncú alkoxicsoportok rövidszéniáncú alki 1 csoport j ának eltávolítása révén. Szabad aminocsoportokat nyerünk például a karboxamidok aci 1 csoportjának eltávolításával vagy nitrocsoportok redukciójával. Szabad karboxilcsoportot kapunk például az észter-, amid- vagy nitrilesöpörtök hidrolízisével. Másrészről a szabad hidroxiesoportokat észterezhetjük vagy éterezhetjük, a primer és szekunder aminokat acilezéssel amiddé alakíthatjuk vagy a szabad karboxi(csoportokat észterezhetjük.

Bármely előbbiekben említett módszer szerint állítjuk elő az (I) általános képletü vegyületeket, a kiindulási anyagok minden funkciós csoportjának összeférhetönek kell lennie a szóbanforgó módszerrel, vagy szükség esetén egy vagy több reakciólépés alatt védeni kell azokat, majd a kívánt csoporttá alakítani. Szükség esetén például az alábbi csoportokat védhetjük: hidroxil-, karboxil-, primer- vagy szekunder amincsoport. Alkalmas védöcsoportokat a McOmie, J. F. W., Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London (1977) irodalmi helyen találhatunk.

A találmányt a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A vegyületekre a későbbiek során egy a:b számjelzéssel utalunk, a jelölés szerint a jelenti a példa számát, amelyben a kérdéses vegyület előállítását leírtuk és b jelenti a vegyület számát az adott példán belül. Például az 1:2 jelű vegyület az 1. példa szerint előállított 2. vegyületet jelenti.

Az 1-21. példákban előállított vegyületek szerkezetét NMR és elemi analízissel támasztjuk alá. Az NMR adatokat 60 MHz frekvenciájú Perkin-Elmer R 12 készülékkel kaptuk. Az alábbi példákban előállított vegyületek többségét szabad formában különítettük el. Néhányat gyógyászati 1ag elfogadható kationokkal vagy savakkal sókká alakítottunk, a megfelelő reagensek hagyományos módszerek szerinti alkalmazásával.

1. példa

10 rész 1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3- -karbonsav-eti1-észter, 4 rész anilin és 40 rész piridin elegyét 125 °C-on 3 órán át melegítjük. A keletkezett etanolt folyamatosan kideszti11 áljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtve a termék, az N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid (1) kicsapódik, leszűrjük, majd piridinböl átkristályosltjuk. Olvadáspontja 199-200 °C.

Az előbbiekhez hasonló módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból:

2. N-feni1-1,2-di hidro-4-hidroxi-6-metoxi-1-meti1-2- -oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 192-193 °C.

3. N-1-difeni 1-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3- -karboxamid, olvadáspontja 260 °C

4. N-(3-hidroxi-feni 1)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti 1 -2- -oxo-kinolin-3-karboxamid

5. N-feni1-1,2-dihidro-6-(dimetil-amino)-4-hidroxi-1- -meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 193 °C

6. N-feni 1 -1,2-dihidro-4,6-dihidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 252 °C

7. N-(4-karboxi-meti 1 -feni 1)-l,2-dihiro-6,7-dimetoxi-4- -hidoxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid

8. N-(2-klór-feni 1 )-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2- -oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 211-213 °C

9. N-(4-klór-feni 1 )-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2- -oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 212-213 °C

10. N-feni1-1,2-di hi dro-1-etil-4-hidroxi-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 169-172 °C

11. N-(4-dimeti1-amino-feni 1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 190-192 °C

12. N-(4-karboxi-meti1-feni 1)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 237-239 °C

13. N-(4-hidroxi-feni 1)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1 - -2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 233-234 °C

14. N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-izopropi1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 155 °C

15. N-feni1-1,2-dihidro-4-hidoxi-1-izobuti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 143 °C

16. N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l-(n-propil)-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 149 °C

17. N-feni1-7-klór-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 208 °C

18. N-feni1 -6-k1ór-1,2-di hidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 200 °C

19. N-feni1-1,2-dihidro-5-fluor-4-hidroxi-1-meti1-2- -oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 175 °C

20. N-(4-nitro-feni 1)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2- -oxo-kinolin-3-kartoxamid, olvadáspontja >300 °C

21. N-(4-meti1-amino-feni1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1- -meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 204 °C

22. N-feni1-1,2-dihidro-4-hidroxi-8-metoxi-1-meti1-2- -oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 163 °C

23. N-(4-diéti 1-amino-feni1 )-l,2-dihidro-4-hidroxi-1- -metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 140 °C

24. N-(4-pirrolidino-feni1)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 253 °C

27. N-[3-(n-buti1)-tiofeni1 ]-6-(n-butoxi)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid

28. N-(4-bróm-fenil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2- -oxo-kinolin-3-karboxamid

32. N-(4-metoxi-karboni1-meti1-feni 1)-1,2-dihidro-6- -(dimeti1-ami no)-l-éti 1-4-hidroxi-2-oxo-kinoli n-3- -karboxamid

33. N-(4-karboxi-feni 1)-6-(n-buti1)-amino-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-ki nolin-3-karboxamid--nátriumsó

35. N-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-l,2-dihidro-4-hidroxi-1-meti1-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 227 “C

37. N-[4-(n-buti1)-amino-feni1]-l,2-dihidro-4,6- -dihidroxi-1-meti1-2-oxo-ki nolin-3-karboxamid

41. N-(4-aceti1-amino-feni1)-1,2-dihidro-4-hidroxi-1 - -metil-2-oxo-kinolin-3-karboxamid, olvadáspontja 231-234 °C

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7