186909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hetearociklusos karboxamidok előállítására
J A találmány tárgya eljárás az immunrendszer aktivitását fokozó új heterociklusos karboxamidok előállítására. A találmány további tárgya a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. A test immunrendszerének tanulmányozása már régóta foglalkoztatja a kutatókat. A fenti vizsgálatok sorén különös súlyt fektettek az immunrendszert befolyásoló szerek kutatására. Számos, az immunrendszer aktivitását csökkentő szert fedeztek már fel, és újabban találtak néhány olyan anyagot is, amelyek fokozzák az immunrendszer tevékenységét. Ezek közül az újonnan felfedezett anyagok közül néhány növeli a gazdaszervezet celluláris (sejtek által közvetített) immunitását. Az immunrendszer gyógyszeres stimulánsára irányuló kutatások még kezdeti stádiumban vannak, de óriási a jelentőségük, ha azt tekintjük, hogy lehetőség nyílik a gazdaszervezet immunitásának gyógyszeres növelésére. Az ilyen jellegi) kutatások széleskörű hatása a szakemberek számára nyilvánvaló. Legjobb tudásunk szerint a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyietekhez hasonló szerkezetű vegyületeket még nem találták celluláris immunitást növelő hatásúnak. A leginkább hasonló szerkezetű vegyületet az Indian J. Chem. 17, 488-490 (1979) [C. A. 93, 667, 2044220 (1980)] irodalmi helyen írták le. Az idézett cikkben közölt vegyületek a találmány szerinti eljárással előállított vegyül etekhez kémiailag hasonló szerkezetűek, és gyulladáscsökkentő hatásúak, amint azt karragenin ödéma tesztben a karragenin-indukálta ödéma nagyságának csökkenésével bizonyították. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - melyeket alapvetően más gyógyászati célra használnak - meglepő módon növelik a fent említett tesztben a karragenin-indukálta ödéma nagyságát (vesd össze az alábbiakkal és az 1. táblázat adataival), vagyis ezek a vegyületek az irodalomból ismert hasonló szerkezetű vegyietekkel ellentétes farmakológiai hatást mutatnak. A svájci 578 534., 578 535., 578 536. és 578 537. számú szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületeket szintén más farmakológiai felhasználásra javasolták, mint a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, nevezetesen az előző irodalmi utalásban említett vegyületekhez hasonlóan ezek a vegyületek is gyulladásgátló hatásúak voltak. A fenti szabadalmakban leirt vegyületek abban különböznek a találmány szerinti eljárással előállított vegyietektől, hogy a kinolin-váz benzolgyürüjén mindig tartalmaznak egy cikloalifás csoport helyettesítést és hiányoznak belőlük a molekula amid-részében az alapvető szubsztituensek. Méginkább eltérő szerkezetűek a 6 823 948. számú (Cl. 16 E 432) japán szabadalmi leírásban 1968. október 16-án bejelentett 2,4-dihidroxi-kinolin-3-karbonsavamidok [C. A. 70, 355, 57 681x (1969)]. A fenti irodalmi helyen említett vegyületeket baktericid hatásúnak találták, és semmiféle immunrendszert aktiváló hatást nem említettek. A 7 700 804-3. számú svéd szabadalmi bejelentésben leírt [C. A. 87, 578, 152 042z (1977)]kinolin-3-karbonsavamid-származékok a savamid-részben bizonyos heterociklusos gyűrűket tartalmaznak és 2,4-dihidroxi-helyettesitett vegyületek is lehetnek. A fenti vegyületeket analgetikus hatásúnak találták, és nem utaltak semmiféle immunrendszert aktiváló hatásra. A celluláris immunitást tekintjük a szervezet fő védekezési rendszerének a fertőzések és tumorok el len [Rocklin, R. E., Ann. Repts. Med. Chem. 8, 284 (1973) és Eisen, H. N., Immunology, Harper and Row Publishers, Inc., p. 558- 570 (1974) ]. A reumás izületi gyulladást és az autoimmun rendellenességeket - például a szisztémás lupus erythematodest - szintén a csökkent mértékű celluláris immunitásnak tulajdonítják. így azok az anyagok, amelyek fokozni képesek a csökkent mértékű celluláris immunitást, nagy jelentőségű gyógyszerek lehetnek a fent említett betegségek kezelésére. A sejtek által közvetített immunitás jelentős megnyilvánulása a késői túlérzékenységi reakció. Ezért a fenti reakcióban bekövetkező növekedés a gazdaszervezet celluláris immunitásénak megnövekedésére utal [Huskisson, E. C. és munkatársai, Lancet 1, 393 (1976)]. A kémiai vegyületek immunrendszerre kifejtett hatásának értékelésére használhatjuk a patkányokon végzett pertussis vaccina mell hártyagyulladás tesztet. Azok a vegyületek, amelyek megnövelik ennek a késői túlérzékenységi reakciónak a nagyságát, a sejtek által közvetített immunitást fokozó anyagoknak tekinthetők [Dieppe, P. A. és munkatársai, Agents and Actions 615, 618 (1976)]. A patkányokon végrehajtott adjuváns arthritis tesztben a késői túlérzékenységi reakció mérhető nagyságú, ezért ez a teszt alkalmas a gazdaszervezetben a gyógyszeradagolásra bekövetkezett késői túlérzékenységi reakció mértékében észlelt változások meghatározására. A késői túlérzékenységi reakció mértékének növekedése a gyógyszer hatására a gazdaszervezetben a celluláris immunitás fokozódását jelenti. Egy harmadik teszt, amelyet szintén használhatunk a celluláris immunitás fokozásának kimutatására, a jólismert karragenin ödéma teszt patkányokban [Winter, C. A. és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111 , 544 (1962)]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a fent említett három tesztben összehasonlítva azt találtuk, hogy azok a vegyületek, amelyek növelték a késői túlérzékenységi reakció mértékét a pertussis vakcina és az adjuváns arthritis tesztben, a karragenin ödéma mértékét is növelték a karragenin ödéma tesztben, 1 gy ez utóbbi teszt újabb vizsgálati módszert jelent a fokozódott celluláris immunitás kimutatására. A találmány szerinti eljárással olyan új heterociklusos karboxamidókat állítunk elő, amelyek igen hatásosak a celluláris immunitás növekedését bizonyító tesztekben. A vegyületek alacsony toxicitást mutatnak, ami kedvező terápiás indexet eredményez. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai felhasználásának jelentősége a témában jártas szakemberek számára nyilvánvaló. A találmány szerinti eljárással előállított új heterociklusos karboxamidok szerkezete az (I) általános képlet szerinti (a szubsztituensek jelentését lásd alább). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek potencirozó hatást mutatnak patkányokon végrehajtott kar>'agenin ödéma tesztben, adjuváns arthritis tesztben a másodlagos tüneteket tekintve, és a pertussis vaccina me! 1 hártyagyul1 adás tesztben. 4 186909 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
