186904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hatóanyagot folyamatosan leadó gyógyászati készítm előállítására
A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatással rendelkezi), savakkal szemben stabilis polipeptideket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek vizes, fiziológiás környezetben a hatóanyagot hosszabb idő alatt, folyamatosan adják le. Már hosszó idő óta felismerték, hogy a klinikai gyakorlatban komoly előnyök származnának olyan gyógyászati készítmények felhasználásából, amelyekből - egyszeri beadás után - a hatóanyag időben elnyújtva, folyamatosan szabadul fel. A klinikai gyakorlatban alkalmazható, nyújtott hatású gyógyászati készítmények előállítását többek között a következő közlemények ismertetik: Remington's Pharmaceutical Sciences (kiadó: Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; USA; 15. kiadás, 1975, 1618-1631. oldal (orálisan adagolható kompoziciók) és 1631-1646. oldal (parenterálisan adagolható kompoziciók) ], 1 351 409 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás (helyileg adagolható kompoziciók). A parenterálisan adagolható kompoziciók például szubdermális injekciók vagy a hatóanyagot tartalmazó, a testbe beágyazható szilárd készítmények (1gy tabletták vagy filmek) lehetnek. A szakirodalomban eddig már igen sokféle gyógyhatású anyagot tartalmazó beágyazható készítményt ismertettek. Ezeknél a beágyazható készítményeknél a nyújtott hatást úgy érik el, hogy a gyógyhatású anyagot biológiailag lebontható polimer kapszulába töltik, vagy a gyógyhatású anyagot biológiailag lebontható polimer mátrixában diszpergálják; ekkor a gyógyhatású anyag a polimer mátrix lebomlásával párhuzamosan szabadul fel. A nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállításában felhasználható, biológiailag lebontható polimerek számos képviselője ismert. Ilyen anyagok például a vizes, fiziológiás környezetben hidrolízis révén fokozatosan lebomló poliészterek. E poliészterek közül a szakirodalomban elsősorban a hidroxi-karbonsav-alapú vegyületeket, köztük az a-hidroxi-karbonsavakból ( 1 gy racém vagy optikailag aktív tejsavból vagy glikolsavból ) levezethető észter-homopolimereket és -kopolimereket ismertették [3 773 919 és 3 887 699 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás; Jackanicz és munkatársai: Contraception 8, 227-234 (1973); Anderson és munkatársai: Contraception 11, 375-384 (1976); Wise és munkatársai: Life Sciences 19, 867-874 (1976); Woodland és munkatársai: J. Med. Chem. 16, 897-901 (1973); Yolles és munkatársai: Bulletin of the Parenteral Drug Association 30, 306-312 (1976); Wise és munkatársai: J. Pharm, and Pharmacol. 30, 686-689 (1978) és 31, 201-204 (1979)]. A leírásban és az igénypontsorozatban a "polilaktid" megjelölést a legszélesebb értelemben alkalmazzuk, azaz ezen a megjelölésen a racém vagy optikailag aktív tejsav homopolimerjeit, glikolsavval képzett kopolimerjeit, valamint e polimerek és/vagy kopolimerek egymással képzett elegyeit egyaránt értjük. A "savakkal szemben stabilis" megjelölésen a leírásban és az igénypontsorozatban azt értjük, hogy a polipeptid a gyógyszerkészítmény felhasználásának környezeti körülményei között (azaz 2-es pH-értéken, az emlősök testhőmérsékletén, például 40 °C-ig terjedő hőmérsékleteken) az elérni kívánt hatástartam (például 6 hónapig terjedő időtartam) alatt nem szenved jelentős mértékű hidrolízist. Polipeptideket tartalmazó, nyújtott vagy késleltetett hatású gyógyszerkészítményeket korábban csak az 1 325 209 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban (és az annak megfelelő 3 773 919 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban), valamint a 3 887 669 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban említettek. Az utóbbi közlemény a polipeptidek közül csak az inzulint említi meg. Polipeptideket tartalmazó, nyújtott vagy késleltetett hatású gyógyszerkészítmények konkrét összetételéről vagy elöálUtásmódjáról az idézett közlemények semmiféle információt nem tartalmaznak. A közlemények a polipeptideket csak a készítménybe bevihető hatóanyagok felsorolásánál említik meg; a megadott felsorolások pedig a lehető legkülönfélébb hatóanyag-típusokat tartalmazzák. Az idézett szabadalmi leírásokban említett, polipeptidektöl eltérő hatóanyagok csaknem mindegyike viszonylag kis molekulasúlyú, többé-kevésbé hidrofób jellegű vegyület, és a szabadalmi leírások nem számolnak be azokról a problémákról és megoldási módjukról, amelyek a viszonylag nagy molekulasúlyú, hidrofil jellegűnek tekinthető polipeptidek feldolgozásakor fellépnek. Rá kell mutatnunk arra, hogy a hatóanyag "nyújtott" vagy "késleltetett" felszabadulása folyamatosan és szakaszosan egyaránt végbemehet. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy ha a szakirodalomban - elsősorban az 1 325 209 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban - ismertetett gyógyszertechnológiai eljárásokat savakkal szemben stabilis polipeptideket tartalmazó készítmények előállítására alkalmazzuk, a kapott készítményekből ugyan késleltetetten szabadul fel a hatóanyag, a felszabadulás azonban rendszerint szakaszos. így például az 1 325 209 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett polilaktid polimerből a polipeptid gyakran csak egy meglehetősen hosszú indukciós periódus után kezd felszabadulni, vagy a polipeptid lépcsősen szabadul fel, azaz a kezdeti időszakban bizonyos mennyiségű polipeptid eltávozik a készítményből, az ezt követő időszak alatt polipeptid egyáltalán nem vagy csak elenyészően kis mennyiségben szabadul fel, és a maradék polipeptid felszabadulása csak a harmadik időszakban következik be. A találmány szerint ezzel szemben olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyekből a savakkal szemben stabilis polipeptid - egy esetleg igen rövid, kezdeti indukciós periódustól eltekintve - folyamatosan szabadul fel, azaz nincs olyan időszak, amikor csak csekély mértékű hatóanyag-felszabadulást észlelnénk, illetve hatóanyag-felszabadulást egyáltalán nem észlelnénk. A "folyamatos hatóanyag-felszabadulás" megjelölésen a leírásban és az igénypontsorozatban tehát gyakorlatilag azt értjük, hogy a hatóanyag megszakítás nélkül szabadul fel a készítményből; grafikusan ábrázolva a hatóanyagfelszabadulást, a görbének inflexiós pontja lehet ugyan, telítési szakasza ("platója") azonban nincs. A találmány tehát az előző meghatározásnak megfelelő polilaktidot és savakkal szemben stabilis polipeptidet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerint előállított készítményekből - vizes,fiziológiai környezetben - a polipeptid gyakorlatilag a teljes mértékű elfogyásig folyamatosan szabadul fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
