186889. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbamoiloxi-amino-1,4-benzodiazepinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186 889 . 2 33. példa 7-klór-5-fenil-2-fenilkarbamoiloxi-amino-3H-1,4-benzodiazepin (a) eljárásváltozat szerint, 2. változat) 1,43 g 7-klór-2-hidroxi-amino-5-fenil-3H-l,4- benzodiazepint 25 ml dimetil-formamidban feloldunk és hűtés közben jeges fürdőn 1 ml piridinnel és 0,85 g N-fenilkarbaminsav-kloriddal elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 2 óra hosszat keverjük és az elegyet 200 ml jegesvízbe öntjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel jól átmossuk és etanolból átkristályosítjuk. Színtelen kristályokat kapunk, melyek 212-214 °C- on olvadnak. 34. példa 5-(2-kIórfenil)-2-(3-klór-fenilkarbamoiloxiamino)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin (b) eljárás szerint, 2. változat) 2 g 5-(2-klór-fenil)-7-nitro-l,3-dihidro-2H-l,4- benzodiazepin-2-tiont a 16. példa szerint 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 0,7 g hidroxilammónium-kloriddal reagáltatunk. Az elegyet szobahőméréskleten 8 óra hosszat keverjük, majd a csapadékot leszűrjük, a szűrletet pedig 1 ml piridinnel elegyítjük és jeges fürdőn hűtjük. 1,25 g N(3- klórfenil)-karbaminsav-kloridot adunk hozzá, szobahőmérsékletre melegítjük, még 2 órát keverjük és ezután jegesvízbe öntjük. A kivált olajat elválasztjuk és etanollal eldörzsöljük. A nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. Sárgás kristályokat kapunk, melyek 130-135 °C-on olvadnak. 35. példa 5-(2-klórfenil)-2-(3-klór-fenilkarbamoiloxiamino)-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin 2 g 5-(2-klórfenil)-7-nitro-l,3-dihidro-2H-1,4- benzodiazepin-2-tiont 50 ml dimetil-formamidban 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 1,45 g 0-(3- klór-fenilkarbamoil)-hidroxil-ammónium-kloriddal elkeverünk szobahőmérsékleten, miközben az oldaton keresztül lassan nitrogént áramoltatunk. 8 óra múlva (vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizve) az elegyet 250 ml jegesvízre öntjük és a kiváló olajat elválasztjuk, etanollal eldörzsöljük. Etanolból átkristályosítva sárgás kristályokat kapunk, amelyek 130-135 °C-on olvadnak. 36. példa Savaddíciós só előállítása 5-(2-Klórfenil)-2-(3-klór-fenilkarbamoiloxiamino)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-metánszulfonát 1 g 5-{2-k!órfenil)-2-(3-klÓT-fenílkarbamoiloxiamino)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepint kevés metanolban forrón oldunk. 0,18 g metánszulfonsavat adunk hozzá és lassan lehűtjük. A csapadékot leszívatjuk és nagy vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Sárgás kristályokat kapunk, amelyek bomlás közben 200-202 °C-on olvadnak. 5-(2-klórfenil)-2-(3-klór-fenilkarbamoiloxiamino)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-hidroklorid Az előző példához hasonlóan sósavgázt vezetünk be az elegybe és így kapjuk a hidrokloridot, amely bomlás közben 190-193 °C-on olvad. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) és (IA) általános képletü karbamoiloxi-amino-l,4-benzodiazepinek és gyógyászatilag elfogadható sóik - ahol R1 jelentése halogénatom, nitro- vagy trifluormetil-csoport; R2 jelentése fenil-, piridil-csoport vagy halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenii-gyűrű; R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aikil-, mono- vagy dialkil-karbamoiloxi-csoport; R4 jelentése fenilcsoport vagy halogénatommal, trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxíkarbonik-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenii-gyűrű - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletü vegyületet- ahol R1, Rz és R3 jelentése a fenti - valamely (ill) általános képletü izocianáiíal vagy valamely (ÍV) általános képletü reakcióképes karbaminsavszármazékkal - ahol X jelentése a fenti - reagáltatunk; vagy b) valamely (V) általános képletü vegyületet- ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti - hidroxilaminnal vagy a reakció közben a bázist felszabadító hidroxilamin-sóval reagáltatunk, majd (III) általános képletü izocianáttal vagy (IV) általános képletü karbaminsav-származékkal - ahol X és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk; vagy c) valamely (V) általános képletü vegyületet- ahol R\ R2 és R3 jelentése a fenti - valamely (VI) általános képletü O-acílezett hidroxilaininnal - ahol R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, é$ kívánt esetben a keletkezett (I) vagy (IA) általános képletü vegyület gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az l. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyület - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé készítünk ki. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
