186856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(p-alkilszulfonil- vagy -alkilszulfinil- fenil)-oxazolidinon- származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 18< Ï56 À (XVI) általános képletű szulfidot azután a megfelelő (XVII) képletű szulfoxid- (n értéke 1) vagy szulfon-termékké (n értéke 2) oxidálhatjuk azonos módon, mint ahogy a (II) általános képletű halogén vegyületeket (III) általános képletű vegyíiletté alakítjuk, 5 az A reakcióvázlat szerint, ______ __________ A (XVII) általános képletű termékeket egy, az oltalmi igényünkben nem szereplő módon is előállíthatjuk, a (III) általános képletű, részben ismert, részben új halogén vegyületekből kiindulva, a (XVIII) általá- 1( nos képletű köztiterméken keresztül, azonos módon, ahogy a (XVI) általános képletű vegyület előállítása történt a (II) általános képletű vegyületekből, a (XIV) általános képletű köztiterméken keresztül. A (XIV) általános képletű köztiterméket — ami a C ^ 1 reakcióvázlatban szerepel — a D reakcióvázlattal szemléltetett kétféle módon is előállíthatjuk. A D reakcióvázlat a) reakciója szerint a (XIX) általános képletű anilint p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk egy oldószer — például tetrahidrofurán, 2C 1,2-dimetoxi-etán vagy acetonitril — és egy bázis — például piridin vagy vizes nátrium-hidroxid — jelenlétében. A reakciót 0—50 °C hőmérsékleten, előnyösen 20—25 °C-on hajtjuk végre. A kapott (XX) általános képletű szulfonamidot azután glicidoilal (2,3-epoxi-l- 25 -propanol) reagáltatjuk, bázis — például 1,3-diaza-biciklo[2.2.2]oktán vagy trietil-amin — jelenlétében. A reakciót alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre. A legalkalmasabb reakcióhőmérséklet 80—120 °C, elő- 33 nyösen 90—100 °C. A kapott (XXI) általános képletű vegyületet 10—40 °C-on, előnyösen 25—30 °C-on naftalin-nátriummal reagáltatva eltávolítjuk a szulfonilcsoportot. A reakció kivitelezésére alkalmas oldószerek például az 1,2-dimetoxi-etán vagy a tetrahidrofurán. i A (XIV) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a (XIX) általános képletű anilin-származékot és a glicidolt metanolos oldatban forraljuk, mint az a D reakcióvázlat b) reakciójában látható. A terméket vízzel történő hígítás után metilén-kloridos extrakcióval választjuk el. A (XVII) általános képletű termékek különböző egyszerű észter-származékait az E reakcióvázlattal szemléltetett módon állíthatjuk elő, a megfelelő sav- ,r kloriddal vagy savanhidriddel reagáltatva semleges ol- J dószerben, például metilén-kloridban, dimetil-formamidban vagy 1,2-dimetoxi-etánban. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0—60 °C lehet, adott esetben bázis — például piridin vagy trietil-amin — jelenlétében K(-, hajtjuk végre a reakciót. Ha gyűrűs szerkezetű anhidridet, például borostyánkősavanhidridet reagáltatunk a (XVII) általános képletű vegyülettel, a reakciótermék a (XIII-a) képletű borostyánkősav-mono-észter lesz, a képletben R3 —CH2—CH2—COOH csoportot jelent. A (XVII) általános képletű vegyületek aminosavakkal alkotott észtereit az F reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő, úgy, hogy az N-védett (XXII) általános képletű aminosavat kondenzálószer, például N,N-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében kondenzáljuk a a (XVII) általános képletű vegyületekkel. Oldószerként semleges oldószereket, például metilén-kloridot vagy dimetil-formamidot használunk, a reakcióhőmérséklet 0—50 °C, előnyösen 25—40 °C lehet. A (XXIII) általános képletű terméket úgy választjuk el, hogy a t,:' reakcióelegyből szűréssel eltávolítjuk a kivált karbamidot és a szürletet koncentráljuk. A N-védőcsoportot ezután úgy távolítjuk el, hogy a (XXIII) általános képletű vegyületet trifluor-ecetsavval kezeljük 0—50 °C-on, előnyösen 5—25 °C-on. A reakcióelegyet éterrel hígítva a kivált (XIII-b) általános képletű terméket szűréssel elválasztjuk. Az előzőekben leírtak szerint előállított (XVII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 2, racém elegyek, amelyek 50—50% arányban tartalmazzák a ( + ) és (—) enantiomereket. Az optikailag aktív (XVII) általános képletű vegyületet (Rí metilcsoportot jelent és n értéke 2) a (XIV) általános képletű köztitermék rezolválása útján lehet előállítani, a bázikus nitrogénatomot hasznosítva. Rezolválósavként például a szokásosan használt d- vagy 1-mandulasavat használhatjuk. Ezek szerint a (XIV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R| metilcsoportot jelent, 1-mandulasavval reagáltatjuk, vizes etanolos oldatban. A kapott sót ismételten átkristályosítjuk acetonitrilből, míg állandó olvadáspontú terméket kapunk. A sóból ezután ammónium-hidroxidos kezeléssel felszabadítjuk a szabad savat, és a termék az optikailag aktív ( + )—(XIV) képletű vegyület, amelynek képletében R, metilcsoportot jelent. A ( + )—(XIV) vegyületet ezután az optikailag aktív {—)—(XVII) vegyületté alakítjuk (Rí metilcsoportot jelent, n értéke 2), a korábban ismertetett módon (C reakcióvázlat a) reakció). A ( + )—(XVII) vegyületet (Rí metilcsoportot jelent, n értéke 2) hasonló módon állíthatjuk elő, rezolválószerként d-mandulasavat használva. A találmányt az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 5-Klórmetil-3-(4-metiItio-fenil)-2-oxazolidinon előállítása (II, R,=CHj, X-Cl) 105 g (0,64 mól) 4-metiltio-fenil-izocianát és 93 g (1 mól) epiklórhidrin (l,2-epoxi-3-klór-propán) 600 ml xilollal készült forró (130 °C-os) oldatához 200 ml lítium-abromid-foszfor-tri-(n-butil)-oxid-komplexet adunk. (A komplexet úgy állítjuk elő, hogy 45 g foszfor-tri-(n-butil)-oxid, 12,7 g lítium-bromid és 550 ml xilol elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk, mig a víz eltávolítása után tiszta oldatot nem kapunk.) A reakció exoterm. Miután az összes katalizátort a reakcióelegyhez adtuk, a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hűtjük. Az oldatot áttöltjük egy lombikba és fele térfogatra bepároljuk. A maradékhoz azonos térfogatú petrolétert adunk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. 102 g cím szerinti terméket kapunk, a kitermelés 62%. A termék olvadáspontja: 106,5— 107,5 °C. 2.—4. példa Az 1. példában leírt módon eljárva a következő vegyületeket állítjuk elő: 3
