186852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítására
1 186852 2 A találmány tárgya eljárás az I képlet? d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítására. Az eljárás szerint a II képletű racém d- és 7-2-(5- -halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsav;u, ahol hal jelentése valamilyen halogénatom, reszolválják és a d-izomert visszanyerjük, majd katalikus dehalogénezésnek vetjük alá. Az I képletű vegyílleiet magas hozammal és nagy optikai tisztaságban nyerjük. A d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav (naproxen) kiváló gyulladásgátló hatása miatt ismert. Először a 3,904,682 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban írták le. A racém keverék d- és 1-2- -(6-metoxi-2-naftil)-propionsav számos szintézise ismert (például a 3,658,863; a 3,658,858; a 3,663,584 és a 3,694,770 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások szerinti eljárások), amit ezután optikailag aktív szerves bázisokkal képzett sóik segítségével optikai antipódokra választanak szét, például a 2,035,846 számú francia szabadalmi bejelentés és a 3,683,015 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárásokkal. Másrészt kevés módszer ismert, ami a d- és 7-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsav racém keverékének szintézisével és ennek optikailag aktív antipódokra való szétválasztásával majd a d-izomer dehalogénezésével foglalkozik, és ezen az úton jut a kívánt termékhez. Az 1,274,271; 1,214,212 és 1,274,273 számú brit bejelentések például a II képletű vegyület szintézisét tartalmazzák, de a racém keverékként kapott termék reszolválására, az optikailag aktív antipódok szétválasztására nem tartalmaznak példát. Ugyancsak nem tartalmaznak példát a d-izomét dehalogénezésére sem. A találmány szerinti eljárás az I képletű d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítására az 1., reakcióvázlattal írható le, ami első lépésként optikai reszolválást, második lépésként dehalogénezésc foglal magában, ahol hal jelentése haíogénatom, előnyösen brómatom vagy klóratom. Az 1. reakcióvázlat A. lépése során a 2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsavak racém keverékét a két izomer optikailag aktív bázissal képzett sóinak előállításával és a sók előre meghatározott oldószerrendszerben való eltérő oldhatóságának kihasználásával reszolváljuk. Az irodalomban számos optikailag aktív bázist leírtak, amik kisebb vagy nagyobb hatásfokkal alkalmasak a d- i-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavak optikai antipódokra való szétválasztására. Például ilyen eljárásokban széleskörűen alkalmazzák az alkaloidokat, mint a chinconidin és más bázisokat, mint a a-fenil-etil-amin, dehidroabietilamin, azonban a d- és 7-2-(6- -metoxi-2-naftil)-propionsavak racém keverékének szétválasztására nem közöltek eddig eljárást. Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a kívánt III képletű <f-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav magas hozammal és nagy optikai tisztasággal való kinyeréséhez mind a reszolváló ágens, mint pedig az alkalmazott oldószer vonatkozásában különleges körülmények alkalmazása szükséges. Kiváló elválasztás érhető el N-metil-D-glükamin (N-metil-1 -amino-1 -dezoxi-szorbit) reszolváló ágens és különböző térfogatarányú toluol-metanol oldószerelegy alkalmazásával. A találmány szerinti eljárás foganatosítási módja értelmében az A. lépés optikai reszolváiási műveletét mólnyi mennyiségű, lényegében racém d- és 7-2-(halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsay, előnyösen d- és 1- -2-(halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsav keverék, fél mól vagy valamivel több N-metii-D-glükamin és optikailag inaktív szervetlen vagy szerves bázisú, például trietil-amin, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, toluol-metanol oldószerelegyhen, toluol-metanol 4:1 és 3:1 között térfogatarányú keverékében történő szuszpendálásával vagy oldásával hajtjuk végre. Az igy kapott reakcióelegyet addig keverjük szobahőmérsékleten, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Ezután előzetesen elkészített d-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-metil-D-glükaminnal képzett sója, előnyösen d-2-(5 -bróm -6-metoxi-2-naftil)-propionsavas só segítségével az oldatot beoltjuk, hogy a kívánt d-izomer III képletű vegyület, N-meíil-D-glükaminnal képzett sójának kiválását elősegítsük. Ugyanezt a műveletet előnyösen elvégezhetjük a sűrű szuszpenzió, ami a beoltás után alakul ki 40—65° közötti, előnyösen 55° hőmérsékletre való melegítéséivel, majd az ennek során kialakuló oldat szobahőmérsékletre hűtésével is. A kapott csapadékot, ami d-2-(5-halogén-6-metoxi;-2-naftil)-propionsav, előnyösen í/-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-metil-D-glükaminnal képzett sója, például erős ásványi savval reagáltatjuk szobahőmérsékleten, és így a III képletű vegytilethez jutunk, amelyben hal jelentése előnyösen brómatom. Ennek a lépésnek a hozama 90°7o feletti (a kiindulási anyag d-izomer tartalmára vonatkoztatva) és a d-izomert gyakorlatilag 7-izomermentesen kapjuk meg. AIII képletű d-izomer vegyületet minden további tisztítás, átkristáiyosítás vagy hasonló eljárások nélkül a második, az 1. reakcióvázlatban B dehalogénezési lépésnek vethetjük alá. A reakcióegyenleteknek megfelelően a B reakciólépésben a d-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsav, előnyösen d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naítil)-propionsav mólnyi mennyiségét valamilyen alkalmas hidrogénező ágenssel kezeljük, hogy a halogénatomot az 5- -helyzetből eltávolítjuk, Az alkalmazott hidrogénező ágens különböző típusú lehet, pl. aktív szénre felvitt palládium, finomeloszlású platina-oxid, vagy valamilyen fémhidridhez kevert platina-oxid, ahol a fémhidrid lehet például nátriumbórhidrid. Más, megfelelő hidrogénező rendszerek, például fémhidridek és átmeneti fémsők keverékei, mint például nátrium-bórhidrid és réz-szulfát pentahidrát, nátrium-bórhidrid és nikkel-szulfát, nátrium-bórhidrid és kobalt-szulfát és analóg keverékek. Más alkalmas hidrogénező rendszer a Devaida-féle ötvözet, ami 50 súlyrész réz, 45 súlyrész alumínium és 5 súlyrész cinktatalmú, és kevert fémhidrid keveréke. További hidrogénező rendszer, ami mind a végső termelés, mind a folyamat könnyű lefolyása szempontjából a legjobb eredményt adta, nikkel/alumínium ötvözet, általában 50/50 súlyrész arányú és hidrazin-hidrát elegye vagy Ni/Raney és hidrazin-hidrát keveréke különböző keverékarányo! alkalmazása mellett. A dehalogénezési lépés foganatosítási módja szerint (a B. lépés az 1. reakcióvázlatban) a d-2-(5-halogén-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat, előnyösen d-2-(5- -bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat, alkálikus közegben megfelelő mennyiségű fenti reduká’.órendszerrel regáltatjuk. Az alkalmazott anyagmennyiségeket 3 13 15 23 25 30 35 40 45 E0 55 60 65 2
