186845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új eritromicin vegyületek és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
i 186845 2 A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa N-metil- ll-aza-1O-dezoxo-lO-dihidro-eritromicin-A 0,54 g (0,000722 mól) ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin-A 20 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 0,0589 ml (0,000741 mól) kb. 35 súly%-os formaldehidet és 0,0283 g (0,000735 mól) kb. 98—100 súly%-os hangyasavat. A reakcióelegyet 8 óra hosszat visszafolyó hűtő alatt forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük, és hozzáadtunk 15 ml vizet. Ekkor a pH 5,8 volt. A reakcióelegy pH-ját 2 n sósavval 5,0-ra állítottuk be, ekkor a kloroformos fázist elválasztottuk. A vizes fázishoz hozzáadtunk 15 ml kloroformot, az elegy pH-ját 20 súly%-os nátrium-hidroxiddal 7,5-re állítottuk be, a fázisokat elválasztottuk és a vizes fázist háromszor extraháltuk 15 ml kloroformmal. Az egyesített kloroformos extraktumokat, melyeknek pH-ja7,5 volt, kálium-karbonát fölött megszárítottuk csökkentett nyomáson bepároltuk és így 0,45 g (82,4%) cím szerinti vegyületet kaptunk. Op.: 113—115 °C. Md =— 37,0 (1%, kloroformban) M+ =748 2. példa 2'-acetil-N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin-A 1.5 g (0,002 mól) N-metil-ll-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromicin-A 40 ml piridinnel készült oldatához hozzáadtunk 5 ml (0,053 mól) acetaltíehidet, és 90 percig szobahőmérsékleten tartottuk. A reakciót mintegy 50 cm3 jég és 30 ml kloroform hozzáadásával leállítottuk, majd a reakcióelegy pH-ját 20 súly°/o-os nátrium-hidroxiddal 8,3-ra állítottuk be. A kloroformos fázist elválasztottuk, és a vizes fázist kétszer extraháltuk 30 ml kloroformmal. Az egyesített kloroformos fázisokat mostuk kétszer 50 ml vízzel, megszárítottuk kálium-karbonát fölött, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. Ily módon 1,5 g (94,6%) nyers, cím szerinti vegyületet kaptunk. Op.: 110—113 °C. Elemzés előtt a terméket szilikagél oszlopon tisztítottuk, ahol eluálószerként kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használtuk. A kloroform és metanol 7:3 arányú elegyéből kristályosított kromatográfiai tisztaságú termék fizikai tulajdonságai a következők voltak: op.: 118—124 °C, IR spektrum (kloroform): 1745 cm_! (észter C = 0), 1730 cm-1 (lakton C = 0) és 1240 cin-' (acetát —C—O—), ‘H NMR (deuterokloroform): 3,33 (3H)s, 2,26 (3H)s, 2,25 (6H)s, 1,99 (3H)s ppm. 3. példa 2' ,4" -diacetil-N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidroeritromicin-A 1.5 g (0,002 mól) N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin-A 1,5 g (0,002 mól) N-metil-ll-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromicin-A 40 ml piridinnel készült oldatához hozzáadtunk 10 ml (0,106 mól) acetanhidridet, és 7 napon át szobahőmérsékleten tartottuk. A reakciót 50 cm3 jég hozzáadásával leállítottuk, majd a terméket a 2. példában leírt módon elkülönítettük. A nyers 2',4"-diacetátot, melynek súlya 1,52 g (89,9%) volt, melegítés közben feloldottuk n-hexánban, az oldhatatlan részt leszűrtük, és a szürletet jégfürdőn kristályosodni hagytuk. így analitikai tisztaságú diacetátot kaptunk, op.: 98—102 °C. IR (kloroform): 1745 cm-1 (észter C = 0), 1730 cm-1 (lakton C = 0) és 1240 (cm-1 (acetát —C—O—) >H NMR (deuterokloroform): 3,26 (3H)s, 2,23 (6H)s, 2,10 (3H)s, 2,06 (3H)s, 1,98 (3H)s ppm. 4. példa 2' ,4"-13-tríacetil-N-meti!-l l-aza-10-dezcxo-10- -dihidro-eritromicin-A 1,5 g (0,002 mól) N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-l0-dihidro-eritromicin-A 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadtunk 10 ml (0,106 mól) acetanhidridet és 36 óra hosszat 60 és 80 °C közötti hőmérsékleten nitrogénáramban kevertük. A reakciót kb. 100 cm3 jég hozzáadásával leállítottuk, és a terméket 8,5 pH értéknél 4 x 30 ml kloroformmal extraháltuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat kétszer 50 ml 5 súly%-os nátrium-hidrokarbonáttal mostuk és kálium-karbonát fölött megszán toltuk. A kloroform lepárlása után a maradék csapadékot benzollal szárítottuk, majd szilikagélen kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva tisztítottuk. így 0,89 g (51%) analitikai tisztaságú triacetátot kaptunk, melynek fizikai tulajdonságai a következők: Op.: 126—130 °C. IR spektrum (kloroform): 1738 cm-1 (észter és lakton C = 0), 1245 cm-1 (acetát —C—O—), !H NMR- (deuterokloroform): 3,28 (3H)s, 2,29 (6H)s, 2,13 (3H)s, 2,20 (3H)s, 2,03 (3H)s. 5. példa 2'-propionil~N-met il-11-aza-lO-dezoxo-lO-dilüdroeritrornicin-A 0,7 g (0,00094 mól) N-metil-ll-aza-lö-dezoxo-10- -dihidro-eritromicin-A 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadtunk 6 ml (0,046 mól) propionsav-anhidridet, és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagytuk. A reakciót jég adagolásával leállítottuk, és a terméket a 2. példában leírt módon 8,6 pH-nál izoláltuk. A nyers, 0,73 g súlyú (97,3%) 2'-propionátot éterben szuszpendáltuk, az oldhatatlan részt leszűrtük, és újra oldottuk 40 ml diklórmetánban. A diklórmetános oldatot csökkentett nyomáson térfogatának harmadrészére bepároltuk, így az analitikai tisztaságú cím szerinti vegyület kristályosodott ki, melynek fizikai tulajdonságai a következők: op.: 164—166 °C. IR spektrum (kloroform): 1730 cm-1 (észter és lakton C = 0), 1180 cm-1 (propionát —C—O—). 5 Í0 15 20 25 30 40 40 50 50 60 65 4
