186800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3''-oxazolidin-dion-il)-etil-szulfid-származékok előállítására
1 186800 2 A találmány tárgya eljárás emlősökön rákellenes hatást mutató, új (3"-oxazolidin-dion-il)-etil-szulfidszármazékok előállítására. A 4096148 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leirás szubsztituált és nem szubsztituált vinblasztin-3-spiro-5" -oxazolidin-2" ,4" -dion-származékok, dezacetil-vinblasztin és 4-dezacetil-vinkrisztin előállítását ismerteti. Ezek az oxazolidin-dion-származékok például vinblasztin és egy RNCO általános képletű izocianát (ahol R nem hidrogén atomot jelent) reakciójával állíthatók elő. Ezzel a módszerrel állították elő, például a 3"-(2-klór-etil)-3-spiro-5"-oxazolidin-2"-4"-diont. Ez a vegyület igen aktív daganatellenes szer, de a fent megadott szabadalom leírása szerint — 7. hasáb 49—58. sor — a megfelelő 3"-(2-tioetil)-származék előállításának megfelelő közbenső terméke is. Úgy találtuk, hogy a hatóanyagként 1 általános képletű tioetánt, ahol Q jelentése a II általános képletű 3"-oxazolidin-dionil-csoport, ahol R3 hidroxilcsoport, R4 etilcsoport, Ré hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy — S—CH2—CH2—Z általános képletű csoport, ahol Z megegyezik Q jelentésével vagy —NH— —CQ2-(l-3 szénatomos)-alkil-csoportot jelent, vagy ennek gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sóját valamilyen számára alkalmas hordozóval, illetve hígító anyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmény emlősökön rákellenes hatást mutat. Előnyösek az V általános képletű — SR6 csoportot tartalmazó tioetánok: a vinblasztin-3" -[/?-//?-(metoxi-karbonil-amino)-etil-ditio/-etil]-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dion, a vinblasztin-3"-(/9-tioetil)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4”-dión kénsavas sója, a bisz-//3-(vinblasztin-3-spiro-5" -oxazolidin-2" ,4" -dion-3"-il)-etil/-diszulfid, a vinblasztin-3" -(/?-metiI- merkapto-etil)-3-spiro-5"-oxazolidin-2",4"-dión és a vinblasztin-3"-//8-(/íizocianát-etil-ditio)-etil/-3-spiro- 5" -oxazolidin-2" ,4" -dión. Az OCN—CHj—CH2 S R7 általános képletű izocianátok, ahol R7 metil- vagy —S— —CH2—CH2—NCO csoportot jelent, az I általános képletű tioetil-vegyületek előállításánál alkalmas közbenső termékek. A fent megadott I általános képletű tioetil-vegyületek, azokat a szabad bázisokat kivéve, amelyekben R6 hidrogén-atomot jelent, új, még le nem írt vegyületek. A találmány tárgya eljárás a fent megadott I általános képletű /8-tioetil vegyületek előállítása, ahol Q, R3, R4, R6 és Z megegyezik a fent megadottal. A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy III általános képletű vegyületet, ahol R3, R4 jelentése a fent megadott valamely ONC—CEb—CH2—S—R7 általános képletű izocianáttal, ahol R7 jelentése metil- vagy S— —CH2—CH2—NCO csoport, reagáltatunk. A reakció során az I általános képletű tioetán, ahol Q, R3, R4 jelentése a fent megadott, R6 jelentése metil- vagy —S—CH2—CH2—Z csoport és Z jelentése —NCO csoport, keletkezik; és — ha R6 —S—CH2—CH2—Z csoport, Z jelentése —NCO-csoport— ezt a közbenső terméket 1-3 szénatomszámú alkanollal reagáltatjuk és így I általános képletű vegyületet kapunk, ahol Q, R3 és R4 jelentése a fent megadott, R6—S—CH2—CH2—Z csoport, Z -NHCOj— (1-3 szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, — és/vagy kívánt esetben, ha Rí—S—CH2—CH2—Z csoportot, Z Q csoportot, vagy — NHCO2— (1-3 szénatomszámú)-alkil-csoportot jelent, a vegyületet olyan I általános képletű vegyületté redukáljuk, amelyben R6 jelentése hidrogénatom, — és kívánt esetben, ha R6 jelentése hidrogénatom, a vegyületet körülbelül +0,50 Eo értékű oxidálószerrel reagáltatjuk és így olyan vegyületet kapunk, amelyben Rs jelentése —S—CHj—CH2—Z csoport és Z jelentése megegyezik Q fenti jelentésével; — és kívánt esetben a keletkezett terméket szabad bázisként vagy gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sójaként nyerjük ki. Az I általános képletű tioetánt, ahol R6 jelentése S—CH2—CH2—Z csoport, és Z megegyezik Q jelentésével a III általános képletű vinka-dimert, ahol, R3 és R4 jelentése a fent megadott, és egy OCN— —CH2—CH2—S—R7 általános képletű izocianát reakciójával állítjuk elő, így olyan I általános képletű tioetánt kapunk, ahol R6 jelentése metilcsoport, vagy olyan közbenső terméket, ahol R6 jelentése S— —CH2—CH2—Z csoport és Z jelentése —NCO. A vegyületet, amelyben R6 jelentése —S— —CH2—CH2—Z csoport, Z jelentése —NCO, nem izoláljuk, hanem valamely 1-3 szénatomszámú alifás alkohollal reagáltatjuk, így olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rs jelentése —S—CH2— —CH2—NH—CO—O—(1-3 szénatomszámú)-alkilsoport és Rl jelentése acetoxi-csoport. Az I általános képletű tioetánt, ahol R6 jelentése S—CH2—CH2—Z csoport, Z megegyezik Q jelentésével, vagy —NH—CO—O—(1-3 szénatomszámú)-al- Icilcsoport, cink-ecetsav redukáló rendszerrel vagy más alkalmas redukálószerrel redukálva I általános képletű vegyület keletkezik, ahol R* jelentése hidrogénatom. Ezen I általános képletű tioetán oxidációja során, amelyet előnyösen ferrocianiddal vagy más alkalmas, körülbelül +0,50 Eo értékű oxidálószerrel f ojtunk végre, olyan I általános képletű tioetán keletlezik, ahol R6 jelentése —S—CH2—CH2—Q csoport. A fenti eljárásban a III általános képletű vinka-dimer és izocianát reakciója során a 4-heíyzetű szekunder hidroxil-csoport acetileződik. Amennyiben 4-hidroxil-csoport van jelen, ez is reakcióba lép az izocianáttal. A 4-hidroxil-csoport védése az acetilezésen kív il más módszerrel is történhet. Az oxazolidin-dion gyűrű kialakulása a 3-hidroxilcsoport és az izocianát reakciójával kezdődik, amelyben karbamát keletkezik. A második lépésben ez metanol-kilépés közben oxazolidin-dion gyűrűvé záródk. Az I általános képletű tioetánok, ahol R6 jelentése hidrogénatom, metil- vagy S—CHí—CH2—Q csoport, antimitotikus és daganatellenes hatású anyagok, de híg lúgos hidrolízissel vinblasztin-származékokká és a megfelelő 4-dezacetil származékokká (ezek III általános képletű vegyületek, amelyekben 3-helyzetű acetilcsoportot —CO—NH—CH2—CH2—S—CH vagy CO—NH—CH2—CH2—SH csoport helyettesíti) és a megfelelő diszulfidokká — lásd Conrad és munkatársai közleményében, Jour. Med. Chem. 2, 391—400 old. (1979), a 25, 26, 30, 37 számmal jelzett vegyületeket és a 4096148 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás, 7. oszlop 32 soráról leírt lkat — alakíthatók. *vz R7 —S—CH2—CH2—NCO általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
