186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására

186796

2

11. példa

0,14 g 7-amino-2-benzhidriloxi-karbonil-3-{[4-(2,2- -dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo

[4.2.0] okt-2-én-metán-szulfonát, szin-izomer, E alak (11a vegyület), 30 ml diklór-metán és 10 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat keverékét 20 °on 10 percig keverjük, majd dekantáljuk. A szerves fázist 15 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűréssel elválasztva, a szűredékhez 0,156 g 2-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-eceîsav-, szin-izomert (ezt a vegyületet a 865 298 számú belga szabadalmi leírás szerint állítjuk elő) és 5 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk. A reakciókeveréket 5 °-on hűtjük, 50 mg N,N’-diciklohexil-karbodiimid 1 ml diklór-metánnal készült oldatát 3 perc alatt hozzácsepegtetjük, majd 3 óra alatt 20 °-ra hagyjuk felmelegedni. A reakciókeveréket 20 ml 2%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és 20 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szűredéket 20 °-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 1,8 cm átmérőjű, 9 cm magas oszlopban levő Merck-féle 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást 40 kPa nyomáson 200 ml 20:80 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát eleggyel végezzük, és 10 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 6—14. frakciókat 20 °on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, 50 mg 2- -benzhidriloxi-karboniI-7-(2-tcrc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido)-3--{[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-iI]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (11b vegyület) kapunk. A termék infravörös és magmágneses spektrumának jellemző adatai azonosak az

1. példában leírt lb vegyületével.

Az 1. példában leírt módon dolgozva, 2-benzhidriloxi-karbonil-7-(2-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido)-3-{[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo

[4.2.0] okt-2-én, szin-izomer, E alakot (11c vegyület), majd 2-karboxi-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-[(5,6-dioxo-4-formil-metil-1,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il)-2-tio-vinil]-8- -oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (11. vegyület) kapunk. Ennek az utóbbi vegyületnek jellemzői az 1. példában leírt 1. vegyület jellemzőivel azonosak.

A 11a vegyületet a következő módon állíthatjuk elő.

5 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-{[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6--tetrahidro-1,2,4-triazin-3 -il] -2-tio-vinil} -8-oxo-5- -oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E izomert (lld vegyület) hozzáadjuk 80 ml 85:15 térfogatarányú acetonitril-metanol elegyhez, majd 6 g metánszulfonsavat adunk hozzá, mire a reakciókeverék átlátszóvá válik. További 5 óra hosszat 20 °C-on keverjük, majd a keletkezett fehér csapadékot szűréssel elválasztjuk, kétszer 10 ml acetonitrillel, kétszer 25 ml etil-acetáttal és kétszer 25 ml dietil-észterrel mossuk és 0,5 Torr (0,07 kPa) nyomáson szárítjuk. Fehér kristályok alakjában a 11a vegyület metán-szulfonátjának

4.4 g mennyiségét kapjuk.

Infravörös spektrum (KBr) jellemző sávok (cm-1): 3300, 2200, 1800, 1720, 1590, 1495, 1455, 1220, 1125, 1085, 1080, 1045, 945, 760, 710, 620, 600, 560.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (80 MHz, DMSO dé, ô ppm-ként, J Hz-ként): 2,48 (s, 3H, CH3SO3H); 3,38 (s, 6H, (—OCH3)2); 3.74 és 4,45 (2d, J = 18, 2H, —SCH2—); 3,98 (d, J = 5, 2H, >NCH2—); 4,58 (t, J = 5, 1H, -CH(OCH3)2); 6,05 (d, J = 4, 6H); 5,38 (d, J=4, 1H, 7-H); 7,0 (s, 1H, -COOCHC).

A lld vegyületet az alábbiakban közölt A) vagy B) módszer egyikével állíthatjuk elő.

A) 0,54 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2-klór-viniI)-8-oxo-5-oxid-5-tia-I-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, E alak (He vegyület), 0,25 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4- perhidro-triazin és 0,19 ml N,N-diizopropil-etil-amin 8 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát 4 óra hosszat 60 °-on melegítjük, majd 16 óra hosszat 25 °-on keverjük, és 100 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot egymás után kétszer 50 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal, kétszer 50 ml félig telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer 50 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves réteget nátriumszulfáton szárítjuk, 35 °-on, 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk, és a maradékot 2 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopban lévő 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk. Etil-acetáttal 50 kPa nyomáson eluálunk és 30 ml-es frakciókat szedünk. A 12—16. frakciókat egyesítve és 30 Torr (4 kPa) nyomáson 35 °-on bepárolva, narancs színű amorf szilárd termék alakjában 0,4 g lld vegyületet kapunk. 20 ml 75:25 térfogatarányú izopropiloxid-acetonitril elegyéből átkristályosítva 0,15 g kristályos terméket kapunk.

Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok (cm-1): 3410, 1790, 1715, 1580, 1490, 1450, 1155, 1115, 1075, 1040, 935, 750, 740, 695.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (80 MHz, DMSO d6, S ppm-ként, J Hz-ként): 1,45 (s, 9H, (CH3)3C—); 3,62 és 4,42 (2d, J = 18, 5, 2H, —S(0)CH2—); 3,33 (s, 6H, —CH(OCH3); 3,97 (d, J-5, 2H, —CH2CH(OCH3)2); 4,55 (t, J = 5, 1H, —CH(OCH3)2; 5,04 (d, J = 4, 1H, 6—H; 5,80 (dd, J-4 és 9, 1H, 7-H); 6,40 (d, J = 9, —CONH—C7);

6,98 (s, 1H, —CH(C6H5)2); 7,08 (AB határ, 2H, —CH = CH—S—); 7,2—7,50 (m, 10H, aromás); 12,68 (s, 1H, —N = COH);

A lie vegyületet a következő módon állíthatjuk elő.

3,3 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-terc-butoxi-karbonil-amino-3-(2,2-diklór-etil)-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-b)dklo[4.2.0]okt-2-én (llf vegyület) és 0,88 ml trietil-amin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 25 °-on 16 óra hosszat keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldatot ötször 60 ml desztillált vízzel mosva, nátriumszulfáton szárítva és 35 °-on 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepárolva, narancs színű hab alakjában 3,1 g He vegyületet kapunk.

Infravörös spektrum (CHBr3) jellemző sávok (cm-1): 3400, 1800, 1715, 1590, 1570, 1500, 1450, 1390, 1365, 1040, 960, 755.

Proton magmágneses rezonancia spektrum (350

5

10

15

20

25

30

35

40

45

bü

55

60

65

21