186796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tiovinil-cefem-származékok előállítására
1 186796 2 3,15—3,71 (2d, J = 18, 2H, —S—CH2—); 4,6 (d, J = 4, 1H, 6-H); 6,17 (dd, J = 4és 9, 1H, 7-H); 6,75 (s, 1H, —H tiazol); 6,91 (s, 1H, — COO-CH(C6H5)2); 6,92 és 7,09 (2d, J = 12, 2H, —CH=CH— —S—); 6,99 (s, 1H, —NH—C(C6Hj)3); 8,02 (d, J = 9, 1H, —CO—NH—). 8. példa A 883415 számú belga szabadalmi leírásban közölt módszer szerint előállított 5,85 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritiIamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alak (8a vegyület) 120 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát és 1,59 g 5,6-dioxo-4-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-metil]-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazin-nátriumsót 60 °on egy és fél óra hosszat melegítjük, majd 800 ml desztillált vízbe öntjük. A reakciókeveréket háromszor 200 ml etilacetáttal extraháljuk, a kivonatokat kétszer 200 ml félig telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és 30 °-on 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 4 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopban 0,04—0,06 mm részecskeméretű kovasavgélen kromatografáljuk és 60 kPa nyomáson 95:5 térfogatarányú diklór-metán-metanol eleggyel eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. A tiszta terméket tartalmazó 15—21. frakciókat egyesítve és 30 °-on 30 Torr (kPa) nyomáson bepárolva sárga hab alakjában a 2 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-{{5,6-dioxo-4-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-etilj-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il) -2- -tiovinil}-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2- én, szin-izomer, E alakot (8b vegyület) kapunk. NMR spektrum (350 MHz, DMSO d6, ó ppm-ben, J = Hz): 3,18 (mt, 2H, —CONH—CH2—), 3,42 (mt, 2H, —CHz—O—), 3,62 és 3,87 (2d, J = 18, 2H, —S—CH2—), 3,83 (s, =N—OCH3); 4,48 (s, széles, 2H; >N—CH2-), 4,71 (t, J = 5, 1H, —OH); 5,25 (d, J = 25 (d, J = 4, 1H, 6—H), 5,76 (dd, J = 4és9, 1H,7- H); 6,74 (s, 1H, H tiazol); 6,88 és 6,97 (2d, J = 16, 2H, —CH = CH—S—); 6,96 (s, 1H, —COO—CHÍQH,),), 8,30 (t, J = 5,5, 1H, —CO—NH— —CH2—), 8,80 (s, 1H, —NH— —C(C6H5)3); 9,59 (d, J = 9, 1H, —CO— —NH—); 12,69 (s, 1H, =N—NH—CO— vagy = N—N = C—OH). 2 g 8b ve'gyület 25 ml hangyasav és 10 ml desztillált viz elegyével készült oldatát 50 percig 50 °-on melegítjük, majd 25 °-ra hűtjük le. Az oldhatatlant szűréssel eltávolítva, a szűredéket 30°-on 2 Torr (0,27 kPa) nyomáson bepároljuk. Ezt a műveletet háromszor megismételjük, majd a maradékot 30 ml etanolban felvesszük. A szilárd anyagot szűrőn szívatással elválasztva, háromszor 20 ml etanollal és háromszor 20 ml dietil-éterrel mosva, sárga szilárd termékként 1,22 g 7- -[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoxi-imino-acetamido]2- -karboxi-3-{{5,6-dioxo-4-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-metil]-l ,4,5,6-tetrahidro-l ,2,4-triazin-3-il}-2- -tio-vinilí-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (8. vegyület) kapunk. Infravörös spektrum (KBr-ben) (cm-1): 3600—2700, 1770, 1715, 1675, 1590, 1550, 1040, 945. NMR spektrum (350 MHz, DMSO ck, ö\ ppm-ben, J = Hz): 3,20—3,60 (mt, >N—CH2—CH2—O—); 3,62 és 3,84 (2d, J = 18, 2H, —S—CH2—); 3,85 (s, 3H, = N—OCH3); 4,12 (t, J = 7, 1H, —OH); 4,50 (s, 2H, >N—CH2—); 5,20 (d, J = 4, 1H, 6—H); 5,79 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-H); 6,74 (s, 1H, H tiazol); 6,85 és 7,07 (2d, J = 16, 2H, — CH = CH—S—); 7,18 (s, 2H, —NH2); 8,45 (t, J = 6, —CO—NH—CH2—); 9,60 (d, J = 9, 1H, —CO—NH-); 12,70 (s, 1H, = N—NH—CO— vagy =N—N = C—OH). Az 5,6-diooxo-4-[N-(2-hidroxi-etil)-karbamoil-metil]-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazint a következő módon állíthatjuk elő. 0,23 g nátriumot 15 ml vízmentes metanolban 25 °on feloldunk, az oldathoz 1,92 g N-(2-hidroxi-etil)-4- -karbamoil-metil-tioszemikarbazidot és 1,33 ml etiloxalátot adunk, majd 2 és fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket 25 °ra hagyjuk lehűlni, a szilárd anyagot vákuumszűréssel elválasztjuk, 5 ml metanollal és 20 ml dietil-éterrel mossuk és szárítjuk, mire rózsaszínű szilárd termék alakjában 1,65 g 5,6-dioxo-N-(2-hidroxi-etil)-4-karbamoil-metil-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazin-nátriumsót kapunk. Infravörös spektrum (KBr) jellemző sávjai (cm-1): 3400, 3300, 1695, 1660, 1645, 1590, 1070. Az N-(2-hidroxi-etil)-4-karbamoil-metil-tioszemikarbazidot a következő módon állíthatjuk elő. 5 g 4-etoxi-karbonil-metil-tioszemikarbazidot 60 ml etanolban 1,7 g 2-hídroxi-etil-aminnal egy óra hosszat visszafolyatás közben forralva reagáltatunk, majd 40 °-on 30 Torr (4 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékként olaj alakjában kapott 5,4 g N-(2-hidroxietil)-4-karbamoil-metil-tioszemikarbazid lassan kristályossá válik. NMR spektrum (60 MHz, DMSO d«, <5 ppm-ben, J = Hz): 3,25 (t, J = 6, 2H, —CH2OH); 3,40 (q, J = 6, 2H, —NHCH2CH2OH); 4,13 (s, széles, 2H, —NHCH2CO—); 4,66 (m, 3H, —NH2 és —OH); 7,9 (m. 2H, —NH—^—NH—). S 9. példa Az 1. példa szerint eljárva, 6 g 2-benzhidriloxi-karbonil-7-[2-metoxi-imino-2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (9a vegyület) 1,65 g l-(2,2-dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazinnal 60 ml N,N-dimetil-formamidban 60 °-on 1,05 ml N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében reagáltatunk. Narancs színű hab alakjában 2,57 g 2-benzhidriloxi-karbonil-3-{[l-(2,2- -dietoxi-etil)-5,6-dioxo-4-metil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3-il]-2-tio-vinil}-7-[2-metoxi-imino-2-(2- -fritil-amino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5- -tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-én, szin-izomer, E alakot (9b vegyület) kapunk. Infravörös spektrum (CHBr3) jellemző sávok (cm-1): 3380, 2820, 1800, 1715, 1680, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750. NMR spektrum (350 MHz, DMSO d6, ő ppm-ben, J = Hz): 1,07 és 1,08 (2t, J = 7, 6H, 2—CH3); 3,28 (s, >N—CH3); 340—3,70 (2mt, 4H, (—O—CH2— —CHjM; 3,62 és 4,36 (2d, J = 18, 2H, —S—CH2—); 3,85 (s, 3H, =N—OCH3); 3,95 (AB határ, 2H, >N—CH2—); 4,85 (t, J = 6, 1H, —CHr'0“); 5,08 O— 5 10 i 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
