186789. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kéntartalmú foszfolipidek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
186789 2 A lítiumalummiumhidrides redukció az enantiomer 2-metiI-3-hexadeciImerkaptopropanoIokhoz (habosodott termékek) vezet, amelyeket az 1. példában leírt módon foszforilezünk, hidrolizálunk, és végül trimetilaminnal reagáltatok. Szilikagéloszlopon végzett végső tisztítás után a kívánt enantiomereket kapjuk meg: Kitermelés Mól kris- Olvadástályvíz pont w 20 578 c* 10, CHCI3 A Enantiomer 47% 2 78 °C +0,9° (zsugorodás; 241—5 °C (bomlás) B Enantiomer 52% 2 55 °C —1,2° (zsugorodás; 236—9 °C (bomlás) 86. példa (3-Hexadeci!-merkapto-2-metoximetil-propil)-(2--trimetil-ammónium-etUj-foszfát 6 ml abszolút tetrahidrofuránba bemért 0,6 ml foszforoxi-trikloridhoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2 g (5,5 mmó!) 3-hexadecil-merkapto-2-metoximetil-propanolt, az elegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 1 órán át 20 °C-on keverjük, ezután összekeverjük 10 ml n nátrium-hidroxid-oldattal és 2 óra hosszat 20 °C-on tovább keverjük. Ezután az elegyet 2 n sósav-oldattal megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml abszolút piridinben feloldjuk, összekeverjük 3,2 g (14 mmól) kolin-jodiddal, majd 4,2 g (14 mmól) tri-izopiopil-benzolszulfonsav-kloriddal és 5 órán át 20 űC-on keverjük. Ezt követően hozzáadunk 25 ml 0,1 n vizes kálium-klorid-oldatot, 2 órán át keverjük, ezután 2 n sósav-oldattal megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml metanolban feloldjuk, leszűrjük, a szűrletet 1,5 g ezüstacetáttal összekverjük, 2 órán át keverjük, leszívatjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 100 g kevasavgélen tisztítjuk, a futtatószer 65/25/4 arányú metilén-klorid(metanol) víz elegy. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk, a maradékot megszárítjuk és aeetonnal eldörzsöljük, így 0,54 g terméket kapunk, amely 3 mól kristályvizet tartalmaz. Kitermelés: 17%; olvadáspont: 243—245 °C (bomlás). 87. példa 0,2 g, 62. példa szerinti módon előállított belső sót 10 ml etanolos sósavban feloldunk. Vákuumban való bepárlás után a ragadós maradékot aeetonnal elkeverjük, lassú kristályosodás indul meg. A kristályokat leszívatjuk, aeetonnal mossuk és nagy vákuumban megszárítjuk. így 0,18 g (3-hexadecil-tio-2-metoxi-metiI-propiI)-(2-trimetil-ammónium-etil)-foszfát-hidrokloridot kapunk, amely 40 °C-on szinterelődik és 188 °C-on felhabzik. 6 Hasonlóképpen eljárva állítjuk elő a (2-metil-3-heptadecil-tio-propil)-(2-trimetil-ammónium-etil)-foszfát-hidrokloridot olajszerű anyag alakjában, valamint a (2-izopropil-3-hexadecil-tio-propil)-(2-trimetilammónium-etil)-foszfát-hidrokloridot, amely 38 °C'0 on szinterelődik és bomiása 147 °C-on kezdődik. 88. példa b 127 mg (3-hexadecil-tio-2-metoximetiI-propil)-(2- -trimetil-ammónium-etil)-foszfátot és 21 mg nátrium-hidrogén-karbonátot feloldunk 10 ml víz és 10 ml metanol elegyében és az oldatot bepároljuk. A maradék aceton/éter eleggyel kezelve csak lassan kristályo^ sodik. így nátriumsót kapunk, amely 225 °C-on szinterelődik és 229 °C-on habzás közben elbomlik. Szabadalmi igénypontok 2:1 1. Eljárás az I általános képletű alkanol-foszforsav-monoammónium-alkilészterek — a képletben X jelentése vegyértékkötés, oxigén-, kénatom, szulfinil-, szulfonil-, aminokarbonii-, 3—8 szénato- 30 mos cikloalkilén- vagy fenilén-csoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, Rí jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen, adott esetben fenil csoporttal vagy 1—20 szénatomos alkoxi- 3ii csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1—18 szénatomos álkilcsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen, 1—18 szénatomos, adott esetben fenil-, 1—20 szénatomos alkoxi- vagy (1—20 40 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített alkilénlánc, R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen, 2—8 szénatomos alkilénlánc, amely egy cikloalkángyűrű részét is képezheti, 4b ahol az alkilénlánc adott esetben egy vagy több hidroxil-, fenil-, (1—6 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1—20 szénatomos alkil-merkapto-, adott esetben rövid szénláncú alkánszulfonsavval acilezett aminocsoporttal vagy 1—20 szénatomos alkbO oxicsoporttal lehet helyettesítve, mimellett e szubsztituens is fenil-, 1—6 szénatomos alkoxivagy — adott esetben 1—6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített — karbamoilcsoporttal lehet helyettesítve, Hí* R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—4 szénatomos alkilénlánc, Rj jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkiiesoport, és 1 jelentése 0, 1 vagy 2 —, 60 azzal a megkötéssel, hogy amennyiben X vegyértékkötést ielent, Rí és Rí együtt legalább 8 és legfeljebb 20 szénatommal rendelkezik, valamint farmakológiailag elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű hí> % együletet — a képletben Rí, Rj, R3, X, Y és n jelentése a fenti — vagy 18
