186785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-2-metil-n-2-piridil-2h-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1dioxid előállítására
I 186783 2 A találmány tárgya javított eljárás a (II) képletű piroxikámnak [4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l ,2- -benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid] a gyógyászatban alkalmazható gyulladáscsökkentő anyagnak az (I) képletű észterből, azaz a (2-metoxi-etil)-4-hidroxi-2-metil-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxilát-1,1 -dioxidból kiinduló előállítására. Az eddigi gyakorlatban az (I) képletű vegyület adlcsoportját, a (III) képlettel jelölték és az ilyen csoportot tartalmazó vegyületeket 3,4-dihidro-2-metil-4- -OXO-2H-1,2-benzotiazin-l ,1-dioxid-származékoknak nevezték. Értelemszerűen egyenértékű tautomer formákról van szó; így az egyszerűség kedvéért csak az egyiket írjuk le. A piroxikámot a 3 591584 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. E szerint az eljárás szerint 3-karbonsav-észter-származékot reagáltattak 2-amino-piridinnel. Részletesebben, észterként valamely 1—12 szénatomot tartalmazó alkilésztert, vagy fenilcsoporttal helyettesített 1—3 szénatomot tartalmazó alkilésztert adtak meg. A leírás szerint a (IV) képletű metilésztert használták (Lombardino és munkatársai J. Med. Chem. 14. 1171—1175 (1971). A piroxikám előállítására szolgáló ezen eljárással egyébként jól használható gyógyszert kaptak, hátránya viszont az, hogy változó mennyiségű, sötétszínű melléktermék keletkezett. Ez a sötétszínű melléktermék, amelyet többszöri, nagy veszteséggel járó átkristályositással lehet eltávolítani, elfogadhatatlan, erős sárga szint ad a terméknek, még akkor is, ha csekély mennyiségben (például 0,5—1%) van jelen. Ezt a mellékterméket elkülönítették és megállapították, hogy szerkezete az (V) képletnek felel meg. Kimutatták, hogy az (V) képletű vegyület melléktermékként képződik a reakcióban, nem pedig a kiindulási anyag valamely szennyezés. Nem teljesen érthető, hogyan keletkezik ez a vegyület a reakcióelegyben, viszont azt tapasztalták, hogyha a reakció melléktermékét, a metanolt keletkezésével egyidejűleg gyorsan eltávolítják, akkor ritkábban keletkezik erősen szennyezett, elfogadhatatlan színű piroxikám. Ezek a módszerek azonban kevésbé megbízhatóak és kísérleteket végeztünk, hogy olyan észtert találjunk, amely könnyen előállítható és amelyből nem keletkezik olyan kellemetlen melléktermék, mint az (V) képletű éter, a piroxikám előállítása során. A piroxikám előállítására több más módszert is ismertettek az irodalomban, ezek a következők: 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-1,2-benzotiazin-l, 1 -dioxid reakciója a 2-piridil-izocianáttal (3 591584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); 4-hidroxi-2-metil-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxanilid transzaminálása 2-amino-piridinnel (3 891637 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); a (VI) általános képletű vegyületek ciklizálása (3 853 662 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); a 4-(l—3-szénatomos-alkoxi)-2-metil-2H-l ,2-benzotiazin-3-karbonsav-1,1-dioxid kapcsolása 2-amino-piridinnel, majd az enoléter kötés hidrolitikus hatitása (3 892 740 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); 4-hidroxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3- -karbonsav kapcsolása a savkloridon keresztül a 2- -amino-piridinnel (4100347 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); 4-hidroxi-N-(2-piridil)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid metilezése (1069894 számú kanadai szabadalmi leírás). 2 A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott metoxi-etil-észterrel rokonszerkezetű etilészter az etil-4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxilát-1,1 -dioxid-ot a 3 501466 és a 3 816 628 sz. amerikai egyesült 5 államokbeli szabadalmi leírások ismertetik. Azt találtuk, hogy ha (I) képletű új 2-metoxi-etil-észtert használunk a piroxikám legegyszerűbb előállításához a fentiekben ismertetett (IV) képletű metilészter helyett, akkor meglepő módon a várt sötétszínű 10 étertípusú melléktermék, a (VII) képletű 4-(2-metoxi-etoxi)-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3- -karboxamid-1,1 -dioxid (lásd l. példa), az(V) képletű éter analogonja nem keletkezik kimutatható mennyiségben. 1 b A találmány tárgya javított eljárás a 01) képletű piroxikám előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű (2-metoxi-etil)-4-hidroxi-2-metíl-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxilát-l,l-dioxidot valamely inert szerves oldószerben, 115 °C és 175 °C közötti hőmér"l sékleten 2-amino-piridinnel reagáltatjuk mindaddig, míg a reakció teljesen végbe nem megy. Oldószerként előnyösen xilolt használunk. A melléktermékként keletkező 2-metoxi-etanolt . előnyösen az oldószerrel együtt, desztillálással távolít'■'* juk el. A (II) képletű piroxikámot a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy az 0) képletű vegyüktet és a 2-amino-piridint inert oldószerrendszerben és . szobahőmérséklethez közeli hőfokon elegyítjük, ezt követően a reakcióelegyet 115 °C és 175 °C közötti hőmérsékleten melegítjük másfél órától néhány óráig. Habár a reakció végrehajtása érdekében elegendő a két reagens molárisán egyenlő mennyisége, az egyik reagens kis fölöslege (előnyösen a könnyebben dérbel!l tő aminbázis) előnyös, elősegítheti az ammonolizis teljessé tételét. Az ammonolízishez előnyösen használható inert szerves oldószerek az N,N-di (rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkán-amidok, így a dimetil-formamid, dimetil-acetamid és az aromás szénu hidrogének, mint pl. benzol, toluol vagy xilol, különösen előnyös a xilol. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a reakció közben keletkező illékony alkohol-mellékterméket célszerű ledesztiQál- 1 ’• ni, és ily módon az ammonolizis egyensúlyát a termék keletkezésének irányába eltolni. A xilol a legelőnyösebb oldószer, mivel ezzel a 2-metoxi-etanol minimális forráspontú azeotropként hatásosan eltávolítható. A xilol térfogata a desztilláció során további xilol hozzáadásával állandó értéken tartható. Az alkohol eltávolítása és a reakció befejeződése után a keletkező piroxikámot hűtéssel és a kristályos termék egyszerű szűrésével könnyen elkülöníthetjük. Kívánt esetben a piroxikámot dimetil-acetamid, aee' ton és víz elegyéből átkristályosithatjuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát, az új (I) képletű 2-metoxi-etil-észtert, a (Vili) képletű (2- -metoxi-etil)-3-oxo-2H-l,2-benzoizotiazolin-2-*eetát-1,2-dioxidból kiindulva állíthatjuk elő az A) reakdó- 6» vázlattal szemléltetett úton. A (VIII) képletű szacharin-2-ecetsav-<2-metoxi-etil)-észter átrendeződését a (IX) képletű vegyüktté úgy végezzük el, hogy a (VIII) képletű szacharin-2-ecetsav-észtert valamely poláros oldószerben, pl. dimetilszulfoxidban, vagy dimetil-formamidban valamely alkoholáttal, előnyösen valamely met oxi-etil áttal, mint
