186776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív imidazolidin-2-on-származékok előállítására
1 2 . A találmány tárgya eljárás új, opitikailag aktív imidazolidin-2-on-származékok előállítására. A találmány értelmében az (I) általános képletű optikailag aktív dsz4,5-diszubsztituált-imidazolidin-2-on-származékokat állítjuk elő — a képletben R1 14 szénatomos alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, és R7 jelentése adott esetben helyettesített királis aralkilcsoport, amelyben az aril-rész egy-öt fenilvagy naftilcsoport, az alkil-rész 1-8 szénatomos, egyenes- vagy elágazóláncú és a helyettesítőik) egy vagy két azonos vagy különböző 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi- és/vagy hidroxilcsoport lehet(nek). Az (I) általános képletű új, optikailag aktív imidazolidin-2-on-származékok közbenső termékekként használhatók fel a d-biotin és a trimetafán-kámforszulfonát előállításában. A d-biotint (H-vitamint) széles körben alkalmazzák a gyógyászatban, és takarmány-adalékként is felhasználják. A biotin molekulája három aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, ennek megfelelően a vegyület (az optikai izomereket is beleértve) összesen nyolc sztereoizomer formájában létezhet. A nyolc sztereoizomer közül azonban csak a (XI) képletű d-biotin rendelkezik biológiai aktivitással, míg a további izomerek gyakorlatilag inaktivok. Többféle eljárás ismeretes optikailag aktív biotin sztereospecifikus szintézisére. A szintézisben kiindulási anyagként például D-mannózt (Tetrahedron Letters, 2765 old., 1975) vagy L-ciszteint (J. Am. Chem. Soc. 97, 5936 (1975) használnak fel. Ezekben az eljárásokban optikailag aktív kiindulási anyagokból állítanak elő optikailag aktív végterméket (biotint) sztereospecifikus szintézissel. Az eljárás előnye, hogy nem igényel rezol válást, a nagyüzemi megvalósítás szempontjából azonban hátrányt jelent, hogy a szintézis sok műveleti lépésből áll, és a kívánt optikailag aktív biotint csak kis hozammal szolgáltatja . Ismert az is, hogy a szintézisben közbenső termékként (II) képletű, optikailag aktív lakton használható fel. A (II) képletű közbenső terméket alkalmazható eljárás előnye, hogy a biotin szintézisének viszonylag kezdeti szakaszában már optikailag aktív vegyületet alakítanak ki, így az eljárás későbbi lépéseiben nem képződnek hasznavehetetlen antipódok. A (II) képletű optikailag aktív lakton előállítására kidolgozott számos eljárásmód közül csak a két legjellemzőbbet ismertetjük. Az egyik módszer szerint (32 551/1974 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentés, 3 700 659 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) a (III) képletű, cisz-konfigurációjú dikarbonsav-anhidridet optikailag aktív koleszterinnel vagy ciklohexanollal reagáltatják, majd a kapott diasztereomer elegyet trietilaminnal vagy L-efedrinnel rezolválják. Az így kapott, optikailag tiszta (IV) általános képletű félészterből redukcióval, és azt követő lakton-képzéssel alakítják ki a (II) képletű, optikailag tiszta laktont. A folyamatot az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük, a kénletekben R koleszteril-, vagy ciklohexil-csoportot jelent. Az eljárás hátránya, hogy a (IV) általános képletű vegyület iczolválása nehézkes és csak kis hatékonysággal hajtható végre. Noha a (IV) általános képletű félészter nemkívánt antipódja hidrolízissel és vízelvonással visszalakítható a kiindulási (III) képletű dikarbonsav-anhidriddé, ami újból felhasználható az eljárásban, a kívánt diasztereomer mennyisége sohasem haladja meg az elkülönített, nemkívánt diasztereomer mennyiségét. A másik módszer szerint (20 196/1974, 117 467/1974 és 127 994/1974. sz. közzétett japán szabadalmi bejelentés, 3 876 656 és 4 014 895 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) ^z (V) képletű, cisz-konfigurációjú dikarbonsavat R -NH2 általános képletű, optikailag aktív primer amínnal reagáltatják, majd a kapott (VI) általános képletű imidet fémhidrides redukcióval (VII) általános képletű amid-alkohollá alakítják. A (VII) általános képletű amid-alkoholból hidrolízissel és azt követő lakton-képzéssel állítják elő a kívánt (II) képletű, optikailag aktív laktont. A folyamatot a (B) reakcióvázlaton szemléltetjük. Ebben az eljárásban a királis szerkezetű R csoport jelentős mértékben befolyásolja azt, hogy a (VI) általános képletű vegyület két karbonil-csoportja közül „ melyiken következzen be a fémhidrid „támadása , következésképpen a (VII) általános képletű amid-alkohol egyik lehetséges diasztereomerje a másiknál lényegesen nagyobb mennyiségben képződik. Az R csoport tehát aszimmetrikus induktív hatást fejt ki. Az optikailag aktív primer amin megfelelő megválasztásával a kívánt optikai izomer 75—80%-os maximális hozammal állítható elő. A (II) képletű optikailag aktív laton aszimmetrikus szintézisének tanulmányozása során azt tapasztaltuk, hogy ha az (V) képletű dikarbonsavat vagy a (III) képletű dikarbonsav-anhidridet (VIII) általános képletű, optikailag aktív szekunder aminnal reagáltatjuk — a képletben és R7 jelentése a fenti, — a reakció aszimmetrikusan megy végbe, és az (I) általános képletű imidazolidin-2-on-származék (a továbbiakban: ,,(I) általános képletű amid-karbonsav ) nagy hozammal, jó optikai tisztaságban képződik. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az (I) általános képletű, optikailag aktív amid-karbonsavak kiváló hozammal alakíthatók át (II) képletű, optikailag aktív laktonná. A fenti reakcióban képződő (I) általános képletű, optikailag aktív amid-karbonsavak az (la) és (Ib) általános képletnek megfelelő két diasztereomer vegyület közül az egyiket a másikénál lényegesen nagyobb mennyiségben tartalmazza. A százalékos optikai hozam (H) az alábbi egyenlettel számítható ki: H = [H(Ia) - H(Ib)/H(Ia) ♦ H(Ib)] . 100, ahol az egyenletben H(Ia) és H(Ib) az (la), illetve (Ib) általános képletű diasztereomer hozamát jelenti. A találmány szerinti aszimmetrikus reakció az enantiomereket differenciáló mezo-vegyülctekből kiinduló aszimmetrikus szintézisek közé sorolható (lásd: Y. „Izumi és A. Tai: „Stereodifferentiating Reactions”, Academic Press, New York, 1977), ilyen reakciókkal kapcsolatban azonban 90%-os vagy azt megközelítő optikai hozamot eddig még nem tapasztaltak. Az elért kiváló optikai hozam tekintetében a találmány szerinti reakció közel áll a mikroorganizmusokat vagy enzimeket alkalmazó biológiai rendszerek teljes mértékben szelektív reak dóihoz (J.>B. Jones és munkatársai: „Techniques of Chemistry” 10. kötet, 107-401. oldal (kiadó: John Wiley and Sons, 1976). Az (I) általános képletű optikailag aktív amid-186776 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
