186770. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzazol-származékok előállítására
1 2 heles megfigyelési időszak alatt (HJ*. Striebel, An. N.Y. Acad. Sei. 160, 491498 1978). Néhány hosszú hatású anyagnál az időszakot 8 hétre terjesztettük ki. A MED meghatározására végzett kísérletek megismétlésével párhuzamosan ugyancsak megvizsgáltuk az MCD értékeket is egy második kísérletsorozatban. További teszt parazitaként többek között a Dipetalonema viteae szolgált, amelyet ugyanazokban a rágcsálófajtákban vizsgáltunk, mint a Litomosoides carinii-t. Puhatestű kullancsok (Ornithodorus moubata) szolgáltak közti gazdaáliatként és ezeket az állatokat a fertőző vértáplálék beadása után 28°C-on 70 - 80% viszonylagos légnedvességű térben tartottuk körülbelül 7 hétig. A fertőzött lárvákat összegyűjtöttük, miközben a kullancsokat néhány csepp Hankscher-féle oldatba merítettük Petri-csészékben. A kullancsokat egy Baerman-készülékben ugyanabban a közegben elkülönítettük a fertőzött lárváktól. M. natalensis és M. unguiculatus álatokat ezt követően állatonként 70 lárvával megfertőztünk, amelyeket szubkután injekció formájában a tarkójukba adtunk be. A fertőzés után 11-13 héttel az állatokat mikrofilariasisra vizsgáltuk. Csupán azokat az állatokat használtuk fel további kísérletekhez, amelyek legalább 50 darab mikrofilariát tartalmaztak 10 mnr vérben. Annak érdekében, hogy az úgynevezett „terápiás sokk kockázatát a lehető legkisebb értéken tartsuk, nem alkalmaztunk olyan állatokat, amelyek 13 hétnél hosszabb ideig fertőzöttek voltak. Ezeknek és további kísérleti eredményeknek a kiértékelése után kiderült, hogy az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó készítmények kitűnő mikro- és makrofilaricid szerek, például limfatikus ftlariasis és onchocerosis esetében, valamint schistosomicid szerek, és a hatásos dózistartományuk naponta körülbelül 3-80 mg/kg orális alkalmazásnál 5 napon keresztül. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat tartalmazzák hatóanyagként, enterális, így orális vagy rektális,, ■és parenterális beadásra alkalmas szerek melegvérűek számára és a farmakológiailag hatásos hatóanyagot valamely gyógyszerészetilep alkalmazható vívőanyaggal együtt tartalmazzák. Az adagolandó hatóanyagmennyiség függ a melegvérű fajtától, korától és az egészségi állapotától, valamint a beadás módjától. Normális esetben körülbelül 75 kg súlyú melegvérű számára orális beadásnál a körülbelüli napi adag 1,25-2,5 g, előnyösen több egyenlő részadagra elosztva. Az új gyógyszerkészítmények például körülbelül 10-80%, előnyösen körülbelül 20-60% hatóanyagot tartalmaznak az enterális, illetve parenterális beadásra szolgáló találmány szerinti szerekben, amelyek dózisegységformákban, így drazsék, tabletták, kapszulák, vagy kúpok, továbbá ampullák alakjában készülnek. Ezeket a készítményeket önmagában ismert módon, például hagyományos keverő, granuláló, dra7.sírozó, oldó vagy liofilizáló eljárás során állítjuk elő. Így például orális beadásra szánt gyógyszerkészítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot szilárd vívőanyagokkal kombináljuk, a kapott elegyet adott esetben granuláljuk, majd az elegyet, illetve a granulátumot, kívánt vagy szükséges esetben, megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká sajtoljuk. Alkalmas vívőanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukor, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfát, például a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, így a keményítőcsiriz, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő, zselatin, trapnt, metil-cellulóz és/vagy poli(vinil-pirrolidon), és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, így a fent említett keményítők, továbbá a karboximetilkeményítők, a térhálósított poli(vinil)-pirrolidin)-, agar, alginsav vagy alginsavsó, így a nátrium-alginát. Segédanyagok elsősorban a folyást szabályozó és csúsztatóanyagok, például a kovasav, talkum, stearínsav vagy ennek sói, így a magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy a poli(etilén-glikol). A drazsémagokat alkalmas, adott esetben gyomornedveknek ellenálló, bevonatokkal - látjuk el, mimellett erre a célra többek között tömény cukoroldatokat, amelyek adott esetben arabguinit, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)t, poli(etilén-glikol)t és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak, továbbá lakkoldatokat alkalmas szerves oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel elkészítve, vagy gyomornedveknek ellenálló bevonatok előállításához megfelelő cellulózkészítmény-, így acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxipropil-metil-cellulóz-ftalát, oldatot használunk. A tablettákhoz vagy a drazsébevonatokhoz színezőanyagokat vagy pigmenteket is adhatunk a különböző hatóanyagmennyiségek jelölésére. További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült összecsúsztatható kapszulák, valamint a lágy, zárt zselatinkapszulák, amelyek még lágyítót, így glicerint vagy szorbitolt is tartalmaznak. Az összecsúsztatható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítőkkel, és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal, és adott esetben stabilizáló szerrel keverve tartalmazhatják. Lágy kapszulákban, a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így zsírokban, olajokban, paraffinolajban vagy folyékony poli(etilén-glikol)okban oldva vagy szuszpendálva lehet jelen, amelyek más stabilizátorokat is tartalmazhatnak. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként például kúpok jönnek számításba. Ezek a kúpok a hatóanyagból és valamely kúpalapmasszából állnak. Kúpalapmasszaként például természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffinszénhidrogének, polifetilén-glikoljok vagy nagyobb szénatomszámú alkanolok használhatók. Alkalmazhatók továbbá zselatinból készült reaktális beadásra szolgáló kapszulák is, amelyek a hatóanyagot valamely alapmasszában tartalmazzák. Alapmasszaként például folyékony trigliceridek, poli(etilén-glikol)ok vagy paraffinszénhidrogének jönnek számításba. Parenterális beadásra elsősorban a hatóanyag vizes oldatai alkalmasak, amelyek vízoldható hatóanyagot, például vízoldható sót tartalmaznak, használhatók továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így a megfelelő olajos injektálható szuszpenziók, amelyeknek a készítéséhez megfelelő lipofil oldószereket vagy vívőanyagokat, így zsíros olajokat, például szezámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, pél186 770 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
