186766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-ciano- N'-(2-alkinil)-izotiokarbamid-származékok előállítására
1 2 186.766 A találmány tárgya eljárás új N-ciano-N -(2-alkanilj-izotiokarbamid-származékok előállítására, melyek értékes intermedierek N-ciano-N - { 2[(4-metil-5-imidazolil)nietiltio]etilJ -N’ -alkinilguanidinek előállítása során. Ez utóbbiak H2 receptor antagonisták, melyek késleltetik a gyomorsavkiválasztást, és melyek hasznos anyagok a fekélyek kezeléséhez. A gyomorfekély betegség kezelésének klinikai célja a gyomorsavkiválasztás csökkentése, mely a nincs sav, nincs fekély elvén alapszik. A hagyományos és antíkolinergetikus szerek alkalmazását írja elő. Bebizonyosodott, hogy a gyomorsav kiválasztásának ösztönzéséhez az utolsó lépés a hisztamin. A hisztaminnak ezt a hatását EU receptorok közvetítik, és a klasszikus antihisztaminoR, amelyek Hj receptor antagonisták, nem késleltetik. Ma már számos specifikus EU receptor antagonista szer ismeretes. Ezekavegyüleíek késleltetik az alapvető savkiválasztást, valamint más ismert gyomorsav stimulánsok kiválasztását, és ugyanakkor hasznosak a gyomorfekély kezelésében. Ilyen hisztamin EU receptor antagonisták, melyek hatásos gyomcrsav inhibitorok állatokban és emberben, és amelyek hasznosak a gyomorfekély kezelésében, a (VII) általános képletéi vegyület, ahol R1 jelentése 3-9 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkinil-csoport, beleértve annak nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadott savaddiciós sóit. Ezen új vegyületek előállításánál hasznos intermédierek az (I) általános képletű N-cianp-N -(2-alkínil)-izotiokarbamid-származékok, ahol R 3—9 szénatomps egyenes vagy elágazó láncú 2-alkinil-csoport és R3 1-4 szénatomos alkilcsoport. Előnyös közbenső termék az olyan (II) általános képletű vegyület, ahol R4 hidrogénatom vagy metilcsoport. Másik előnyös közbenső termék egy (III) általános képletű vegyületcsoport, ahol R4 a fent megadott. Ugyancsak előnyösek a (IV) általános képletű vegyületek, ahol R4 a fent megadott. Különösen előnyösek azok a (II), (III) és (IV) általános képletű közbenső termékek, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyös, ha R3 metilcsoport, A legelőnyösebb közbenső termék az N-ciano-N - -(2-propin-1 -il)-S-metil-izotiokarbamid. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy inert oldószerben egy (R^^ONCN általános képletű vegyületet, vagy annak savaddiciós sóját valamely RJNH2általános képletű aminnal vagy annak savaddiciós sójával reagáltatjuk, ahol R3 és R1 a fent megadott. A reakciót önmagában ismert módon végezzük, és ezt az alábbi példákban részletesen is ismertetjük. 1. példa N-ciano-N’-propargil-S-metil-izotiokarbamid 320 ml acetonitrilben feloldunk dimetil-ditio-ciano-iminokarbonátot (16,00 g, 0,109 mól), és propargilamint (6,3 g, 0,109 mól), az oldatot reflue mellett keverjük 4 órán keresztül, utána 25 °C-on 12 órán keresztül. A feldolgozás a címbeli terméket eredményezte(13,58 g, 81%), olvadáspont: 160—164 °C. 2. példa N-(2-butin-l-il)-N’-ciuno-S-metil-izotiokarbamid 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 200 ml acetonitrilben feloldunk dimetil-ditio-ciano-iminokarbonátot (10,00 g, 0,0684 mól) és 2-butin-1-amint (4,73 g, 0,0684 mól), az oldatot 25 °C-on 30 percig keverjük, majd reflue mellett 2,5 órán keresztül. Az elegyet lehűtjük, leszűrjük, és így kapjuk a címbeli terméket, olvadáspontja: 180—183 °C. 3. példa N-ciano-N’-(2-metil-3-butin-2-il)-S-metil-izotiokafbamid 9,0 g (0,0615 mól) dimetil-ditio-ciano-imidokarbonát és $,68 (0,0615 mól) 1,1-dimetil-propargilamin (90% amin, a maradék víz) 125 ml acetonitrillel készített oldatát keverés közben 13 napon át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és a terméket toluolból kikristályosítva kapjuk a cím szerinti terméket, melynek olvadáspontja: 128—130,5 °C. Analízis, CRH, .N->S-re: számítóit: C: 53,01, H: 6,11, N: 23,18, S: 17,69, talált: C: 52,89, H: 6,13, hj: 23,15, S: 17,65. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű N-ciano-N’-(2-alkinip-izotiokarbamid-származékok előállítására, ahol R 3-9 szénatomos egyenes vagy elágazó alkinilcsopor, és RJ 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely inert oldószerben egy (R5SU-C=NCN általános képletű vegyüietet valamely R‘NH2 általános képletű aminnal — ahol R és R3 a fenti - reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás ül) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4 hidrogénatom vagy metilcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (R3SU-C=NCN és R‘NEU általános képletű vegyületekbőf indulunk ki, ahol R3 a fenti és R1 -CE^-C^CR4 általános képletű csoport, ahol R4 a fenti. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (LV) általános képletű vegyületek előálütására, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4 Eúdrogénatom vagy metilcsqport, azzal jellemezve, hogy olyan (R^SU—C=NCN és RNIU éítalános kénletű vegyületekbol indulunk ki, ahol R3 a fenti és R* -QCHjUOCR4 általános képletű csoport, ahol R4 a fenő. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az ÍV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 1-4 szé'natomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan (R3S)2'C=NCN és R^NEU általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R a fenti és R1 -CH2C= =CH képletű csoport. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (VI) képletű N-ciano-N -(2-propin-l-il)-S-metil-izotiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy di-metil- Tio-ciano-karbonátot és 2-propin-1-il-amint reagáltatunk. 1 db rajz 2
