186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 A II és III általános képletű kiindulási vegyületek megfelelő sói ugyanazok, melyeket az I általános képletű vegyilletéknél már ismertettünk. A II általános képletű vegyületeknek az amino-csoportnál reaktív származékai szokásosan alkalmazott vegyületek, például egy xilii származék, melyet a II képletű vegy ületnek és egy xilii vegyületnek úgymint bisz(trimetií-xi1il)acetamid, trimetilxililacetamid stb. reakciójával állíthatunk elő, izocianát, izotiocianát, Schiff bázis vagy egy tautomer enamin típusú izomeije, melyet úgy képezünk, hogy az aminocsoportot egy karbonil vegyülettel reagáltatiuk, úgymint egy aldehid vegyülettel (például acetaldehid, izopentaldehid, benzaldehid, szalicilaldehid, fenilacetaldehid, p-nitrobenzaldehid, m-klórbenzaldehid, p-klórbenzaldehid, hidroxinaftalolaldehid, furfurol, tiofénkarboaldehid stb.) vagy egy keton vegyülettel (például aceton, metiletil-keton, metil-izobutil-keton, acetilaceton, etil-acetoacetát stb.) és hasonló vegyületek. A III általános képletű vegyületeknek jól alkalmazható reaktív származékai például a következők: egy savhalogenid, savanhidrid, aktivált észter és hasonlók, előnyösen egy savklorid vagy savbromid, egy savanhidridnek egy savval, úgymint valamely szubsztituált foszforsavval (mely lehet például dialkil-foszforsav, fenilfoszforsav, difenilfoszforsav, dibenzilfoszforsav dialkil-foszforsawal, kénessavval, tiokénsawal, kénsavval, alkilkarbonáttal (mely lehet például metilkarbonát, etilkarbonát, propílkarbonát stb.), valamely alifás karbonsavval (mely lehet például pivalinsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etilvajsav, triklórecetsav stb.), vagy valamely aromás karbonsavval alkotott elegye (mely karbonsav lehet például benzoesav stb.), egy szimmetrikus savanhidrid, egy aktivált savamid egy heterociklikus vegyülettel, mely tartalmaz imino-funkciós csoportot, úgymint imidazol, 4-szubsztituált imidazol, dimetilpirazol, triazol vagy tetrazol, egy aktivált észter, mezilfenilészter, fenilazofenilészter, feniltioészter, p-nitrofeniltioészter, p-kreziltioészter, karboximetiltioészter, piridilészter, piperidinilészter, 2,4-dinitrofeniIészter, triklórfenílészter, 8-kinoliltioészter vagy egy N-hidroxivegyülettel, úgymint N,N-dimeti lhi droxilaminnal, 1 -hidroxi-2-( 1 H)-piridonnalJ N-hidroxiszukcinimiddel, N-hidroxiftálimiddel, l-hidroxibenzotriazollal, l-hidroxi-6-klórbenzotriazoí:lal alkotott észter), és hasonlók, A megfelelő reaktív származékot adott esetben a fentiekből a II és III képletű vegyület jellege szerint választhatjuk ki és alkalmazhatjuk a gyakorlatban. A reakció kivitelezése egy szerves vagy egy szervetlen bázis jelenlétében történik, mely bázis lehet alkálifém (például lítium, nátrium, kálium stb.), alkáliföldfém (például kálcium stb.), alkálifém-hidrid (például kálciumhidrid stb.), aíkálifémhidroxid (például nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb.), alkálifémkarbonát (például nátriumkarbonát, káliumkarbonát stb.), alkálifémbikarbonát (például nátriumbikarbonát, káliumbikarbonát stb.), alkálifémalkoxid (például nátriummetoxid, nátriumetoxid, kálium-terc-butoxid stb.), alkálifém-alkánsav (például nátriumacetát stb.), trialkilamin (például trietilamin stb.), egy piridin vegyület (például piridin, lutidin, pikolin stb.), kinolin és hasonlók. Abban az esetben, ha ennél a reakciónál a III képletű vegyületet szabad sav vagy egy só formájában alkalmazzuk, akkor a reakció kivitelezését előnyösen egy kondenzálószer jelenlétében végezzük, és ezek a következők lehetnek: egy karbodiimid vegyület (például N,N’-diciklohexilkarboxiimid, N-ciklohexiI-N’-(4-dietilaminociklohexil)karbodjimid, N,N’-dietilkarbodiimid, N,N’-diizopropilkarbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid stb.), egy keténimid vegyület (például N,N’-karbonil-bisz(2-metilimidazol), pentametilénketén-N-ciklohexilimin, difenilketén-N-ciklohexilimin stb.) egy olefin- vagy acetilén-éter vegyület (például etoxiacetilén, /3-klórviniletiléter), valamely N-hidroxibenzotriazol származéknak egy szulfonsavésztere [például 1 -(4-klórbenzolszulfoniloxi)-6-klór-1H-benzotriazol stb.], trialkilfoszfit vagy trifenilfoszfin és széntetraklorid egy elegye, diszulfid vagy diazoldikarboxilát (például dietil-diazendikarboxilát stb.), egy foszfor vegyület (például etilpolifoszfát, izopropil polifoszfát, foszforilklorid, foszfortriklorid stb.), tionilklorid, oxalilklorid, N-etilbenzizoxazolin só, N-etil-5-fenilizoxazolium-3-szulfonát, egy reagens (úgynevezett „Vilsmeier reagens”ként ismertetik), melyet úgy állítanak elő, hogy egy amid vegyületet, úgymint N,N-di(rövidszénláncú)alkilformamidot (például dimetilformamid stb/), N-metilformamidot vagy hasonló vegyületet egy halofén vegyülettel, úgymint tionilkloriddal foszforílloriddal, foszgénnel vagy hasonló vegyülettel reagáltatnak. A reakciót általában egy szokásosan alkalmazott oldószerben végezzük, mely nincs ellentétes hatással a reakcióra, mint péiuául a víz, aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, benzol, metilénklorid, etilénklorid, tetrahidrofurán, etilacetát, N,N-dimetilformamid. piridin, hexametilfoszforamid stb,, vagy ezek egy elegye. Ezek közül az oldószerek közül a hidrofil oldószereket vízzel elegyítve is felhasználhatjuk. A hőmérséklet nem kritikus kivitelezéskor általában a reakcióelegy hőmérséklete hűtés és melegítés közötti értékeket vehet fel. A jelen találmányhoz tartoznak azok az eljárások is, amelyeknél a reakció során — ha a reakciót a fent említett Vilsmeier reagens jelenlétében végezzük - a III. képletű kiindulási vegyületben az R1 helyen lévő aminocsoport adott esetben egy (N,N-di(rövidszénláncú)alkilaminometilén)amino-csoporttá alakul át. b) eljárás Az (I.b) képletű vegyület vagy ennek egy sója előállítható olymódon, hogy az (I.a) képletű vegyületnél vagy ennek egy sójánál az Rj-ben az amino-védőcsoportot eltávolítjuk. Az említett csoport, valamely szokásosan alkalmazott eljárással eltávolítható, mely eljárás lehet például hidrolízis, redukció, egy kombinált eljárás, mely magábafoglalja az iminohalogénezést és azután az iminoéterezést, és ha szükséges ezt egy hidrolízis is követi, és hasonló eljárások. (i) Hidrolízis: A hidrolízist előnyösen egy sav jelenlétében végezzük. Megfelelő sav lehet egy szervetlen sav (például 186.753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
