186753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino-3-vinil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 2 d), MlHz). 5,47 (1H, d, M8Hz), 5,5, 5,53 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,37 (1H, s), 6,85 (2H, m), 7,07 (1H, dd, M1Hz, 18Hz), 8,17, 8,27 (1H, d, J=8Hz). 50. Példa 7-/2-(2-aminotiazol4-il)glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat állíthatunk elő olymódon, hogy 7-amíno-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat 2-(2-aminotiazol4-il)-glicinnel a 2. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk. I.V. (Nujol); 3400-3100, 1760,1670,1610,1520 cm'1. 51. Példa 2,6 g (2-(2-metánszulfonamidotiazol-4-il)-ecetsavnak 0,88 g N.N-dimetilformamidnak és 1,85 g foszforoxikloridnak 10 ml etilaeetáttal és 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét jég-hűtés közben 30 percig kevertetjük. Ezt az oldatot —20 °C-on kevertetés közben hozzáadjuk 4,3 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3- -cefem-4-karboxilát hidrokloridnak és 7,9 g trimetilszililacetamidnak 50 ml etilaeetáttal készített oldatához és a kevertetést —20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Víz, tetrahidrofurán és etilacetát hozzáadása után a reakcióelegy pH-ját telített vizes nátriumbikarbonát oldattal 7-re beállítjuk, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, és így 3,6 g bcnzhidril-7-/2-(2-metánszulfonamidotiazol4- -ií)-acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk. A szűr Jethez etilacetátot és tetrahidrof uránt adunk, a szerves fázist elkülönítjük, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és így még 0,9 g terméket nyerünk. Teljes kitermelés 4,5 g. I.V. (Nujol): 3250, 1760, 1700, 1650, 1610, 1600 cm'*. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 2,88 (3H, s), 3,75 (2H, q, M7Hz), 5,20 (1H, d, MHz), 5,23 (1H, d, MlHz), 5,62 (1H, d, M7Hz), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,51 (1H, s), 6,74 (111, dd, MlHz, 17Hz), 6,94 91H, s), 7,10-7,54 (10H, m), 9,22 (1H, d, J=8Hz). 52. Példa Benzhidril-7-/2-(2-formamidotiazol-5-il)acetamido/-3-vinil-cefem-4-karboxilát (11,48 g, olvadáspont 173 °C /bőm./) állítható elő olymódon, hogy benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilát hidrokloridot (10,3 g) a 2-(2-formamidotiazol-5-il)ecetsavból (5,4 g), N,N-dimetilformamidból (2,56 g) és foszforoxikloridból (5,34 g) előállított aktíváit savval az 51. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk. I. V. (Nujol): 3270,1770, 1715, 1680 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 3,78 (2H, s), 3,79 (2H, q, M8Hz), 5,24 (1H, d, J=5Hz), 5,3-6,0 (3H, m), 6,5-7,1 (1H, m), 6,97 (1H, s), 7,2-7,7 (11H, m), 8,46 (lH,s), 9,23 (1H, d, J=8Hz). 53. Példa Az aktíváit savat, melyet valamely szokásos módon 2terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formaniidotiazol-4-il)-ecetsavból (szin izomer) (13,8 g), N,N-dimetilformamidból (3,66 g), foszforoxikloridból (7,8 g) és tetrahidrofuránból (80 ml) állítottunk elő, -20 C-on kevertetés közben hozzáadunk egy oldathoz, mely 150 ml etilacetátban oldott 15 g benzhidril-7- -amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilát hidroklorid és 32 g trimetilxililacetamid. A kevertetést ezen a hőmérsékleten fél órán át folytatjuk, azután 100 ml vizet adunk hozzá. Az etílacetátos fázist elkülönítjük, majd vizes nátriumklorid oldattal, vizes nátriumbikarbonát oldattal és végül vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó olajat diizopropiléterrel porítjuk, ugyanezzel mossuk és ílymódon 23,1 g benzhidril-7-/2-tercbutoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamidotiazol4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 101 °C (boml.). I.V. (Nujol): 3250, 1780, 1720, 1680,1540 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,45 (9H, s), 3,77 (2H, q, J=18Hz), 4,64 (1H, s), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,2- -6,0 (2H, m), 5,97 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,5-7,6 (1H, m), 6,98 (1H, s), 7,2-7,8 (11H, m), 8,55 (1H, s), 9,68 ( 1H, d, J=8IIz), 12,71 (1H, széles s). 54. Példa 4,3 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilát hidrokloridnak 100 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 8 °C-on, 1,08 g 2,6-lutidint adunk, és az elegyet egy ideig kevertetjük. Az így nyert oldathoz jég-hűtés és kevertetés közben 2,6 g 2-(2-metánszulfonamidotiazol-5-il)ecetsavat és 2,06 g diciklohexilkarbodiimidet adunk és a kevertetést ezen a hőmérsékleten fél órán át és szobahőmérsékleten további 3,5 órán át folytatjuk. Víz hozzáadása után a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 10%-os sósavval mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, és telített vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot dietiléterrel mossuk, és így 1,8 g benzhidril-7-/2-(2-metánszulfonamidotiazol-5-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk. A fenti eltávolított anyagból is visszanyerhető még 1,8 g termék. Teljes kitermelés: 3,6 g. I.V. (Nujol): 3320, 1770, 1710, 1660, 1620, 1570,1520 cm'1. NMR 5 ppm (DMSO-d6): 2,90 (3H, s), 3,67 (2H, m), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, MlHz), 5,62 (1H, d, J=17Hz), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,75 (1H, dd, MlHz, 17Hz), 6,95 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,17-7,60 (10H, m), 9,15 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz). Az alábbi példák szerinti vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy a 7-amino-3-vinil-3-cefalosporinsav származékokat a megfelelő savakkal az 53. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk. . 55. Példa 7-/2-(2-aminotiazol-5-il)acetamido/-3-vmÜ-3-cefem4-karbonsav. I.V. (Nujol): 3550, 3280,1725,1650,1540 cni1. 56. Példa Hexanoiloximetíl-7-/2-(2-amínotiazol-4-il)-acetami. 186.753 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 33
