186744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-karbolin- 3-karbonsav-származékok előállítására
1 186 744 2 fém-alkoholáttal, például nátrium metilátta! vagy kálium-metiláítai N-metil-pirrolidon jelenlétében, védő gáz 'atmoszférában, 100 °C fölötti hőmérsékletre melegítjük. Az alkil-tio-vegyületek előállítása céljából a brórnvegyületeket hasonlóképpen állítjuk elő frissen készített, N-metil-pirrolidinben feloldott lítium-alkil-merkaptiddal. A keletkező I általános képletű nitrovegyüleíet adott esetben a megfelelő 1 általános képletű aminovcgyületté redukálhatjuk ((f) eljárás), ezt szintén önmagában ismert módon valósíthatjuk meg. A redukciót előnyösen hidrogénnel fémkatalizátor, így Raney-nikkel-katalizátor, finoman eloszlatott platina vagy szén vagy kalcium-karbonát hordozós palládium-katalizátor jelenlétében, normál nyomáson és szobahőmérsékleten végezzük. Használhatunk azonban nascens hidrogént is, például cink és sósav elegyét. A keletkező, 1 általános képletű aminovegyületek átalakítását ((f) eljárás) szintén önmagában ismert módon valósítjuk meg, például Sandmeyer-reakcióval, amelynek során a diazotálás termékét alkálifém-cianiddal vagy alkáli-halogeniddel, adott esetben a megfelelő réz(I)-sók jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten közvetlenül a megfelelő nitrillé vagy halogeniddé alakítjuk. Az I általános képletű nitrilt kívánt esetben önmagában ismert módon a megfelelő karbonsavvá hidrolizáljuk. Ha a nitrilben 3-as helyzetben észtercsoport van, ezt az észtercsoportot szintén hidrolizáljuk és dikarbonsavat kapunk. A hidrolízist előnyösen lúgos közegben végezzük, nagy forráspontú oldószer, így etilén-glikol jelenlétében, a reakcióelegy forráspontján. A fentiekben leírt módon előállított dikarbonsavat előzetes tisztítás nélkül észterezzük. Az észterezést a fentiekben leírt (d) eljárás szerint valósíthatjuk meg. Az (f) eljárás szerinti módon előállított karbonsav acilezését karbonsavanhidriddel, így ecetsavanhidriddel végezhetjük például egy szerves bázis, így piridin jelenlétében és szobahőmérséklet körüli vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten vagy pedig hangyasavval, adott esetben ecetsavanhidrid jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy annál magasabb hőmérsékleten. Az (a)—(f) eljárások szerint előállított vegyületek feldolgozását általánosan ismert eljárásokkal valósíthatjuk meg, így például extrahálással, kristályosítással, kromatografálással stb. Az (a)—(f) eljárásban alkalmazott kiindulási anyagokat az irodalomban, például a 786 351 számú kanadai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. Ezeket a kiindulási anyagokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy helyettesített vagy helyettesítetlen triptofánt vagy triptofánésztert formaldehiddel kondenzálunk megnövelt hőmérsékleten a tetrahidro-ß-karbolin-3-karbonsavészter előállítása céljából. A triptofánészter és a formaldehid kondenzálását előnyösen nemvizcs közegben, például tokióiban végezzük. A képződött vizel lepárlással eltávolítjuk. A reakcióterméket közvetlenül, azaz feldolgozás nélkül használhatjuk fel kiindulási anyagként az (a) eljárásváltozatban. Egy formil-íriptofánésztert foszfor-oxi-kloriddal vagy polifoszforsawa! reagáltatva 3,4-dihidro-ß-karbolin-3-karbonsavésztert állítunk elő, amely azonban a megfelelő tetrahidrovegyületté és a teljesen aromás vegyületté diszproporcionálódik. A::, (a)—(f) eljárásokban kiindulási anyagként használható vegyületek néhány előállítási módját szemléltetjük, az alábbi A—E. példában. A. példa 2,77 g t-nitro-triptofán-etilésztert 15 órán keresztül forralunk 30 ml tokióiban 300 mg paraformaldehiddel vízleválasztó feltét alkalmazásával, majd a reakcióelegvet vákuumban bepároljuk. A vörösbarna színű maradékot finoman elporítjuk, 50 ml 2n sósav-oldatban szuszpendáljuk, és 15 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten. Lehűlés után az elegy pH-ját híg nátrium-hidroxidoldattal 10-re állítjuk, és az oldatot leszűrjük. A szűrletet c til-acetáttál extraháljuk. A szűrési maradékot és az etil-acetátos exíraktumokat, amelyeket bepárlással betöményílettünk. egyesítjük és szilikagélen 1:1 arányú metilén-klorid-aceton eleggyel kromatografáljuk. tgy 1,6 g 7 - nitro - 1,2,3,4 - tetrahidro - ß - karbolin - 3 - karbonsav-etiiésztert kapunk, amelynek olvadáspontja 255 °C (bomlás közben). Hasonlóképpen állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 8 fluor-1,2,3,4-tetrahidro-|3-karbolin-3-karbonsav-etikszter, 7 klór-1,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin-3-karbonsav-etilészter, 8 klór-1,2,3,4-tetrahidro-/í-karbolin-3-karbonsav-etikszter, 5 nitro-1,2,3,4-tetrahidro-(3-karbolin-3-karbonsav-etileszter, 6-ciano-1,2,3,4-tetrahidro-0-karbolin-3-karbonsav-etikszler, 5-metii-1,2,3,4-tctrahidro-/3-karbolin-3-karbonsav-etilcszter, 8-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-j3-karbolin-3-karbonsav-etilészter, 8-mctoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-ß-karbolin-3-karbonsav-etilészter és 5-klór-2-hidroxi-metil-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro--|3-karbolin-3-karbonsav-etilészter. B. példa 950 mg 5-fiuor-triptofánt 17,5 ml 0,25 n nátrium-hidroxid-oldatban és 4,6 ml 40 %-os formaldehidoldatban feloldunk és az elegyet a reakció befejeződéséig 50 °C-on keverjük (körülbelül 20 óra, a reakció lejátszódását vékonyréicgkromaíográfiásan követjük). a keletkező szuszpenzió pH-ját 2 n sósav-oldattal 5,5-re állítjuk be, az elegyet egy ideig 0 °C-on állni hagyjuk. majd leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyers elegyet 30 ml etanol és 20 ml benzol clegyében feloldjuk és azeotroposan észterezzük, miközben hidrogén-kloridot vezetünk az elegybe (a reakció lejátszódását vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük). Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját 0 C-hőmérsékleten híg ammónium-hidroxid-oldattal 10-re állítjuk be. 60 perc múlva az oldatot leszívatjuk, és vízzel jól kimossuk Szárítás után 797 mg 6-fluor-l ,2,3,4-tetrahidro-ß-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
