186729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív pentapeptid-származékok előállítására
1 186 729 2 emlősök, mind emberek, mind pedig emlősállatok kezelésére minden olyan esetben, amikor morfinszerű hatást akarunk elérni. Alább felsorolunk néhány alkalmazási területet példaként: 1. Fájdalomcsillapítás (analgézia), például simaizomgörcs okozta fájdalom esetén, úgy mint vese- és epegörcsnél, halálos betegségek, például rák esetén, posztoperatív fájdalmaknál és szülési fájdalmaknál. 2. Nyugtafás, például anesztézia előtti gyógyszerezésnél, trankvilláció; altatóként való alkalmazás, különösképpen abban az esetben, ha az álmatlanság oka fájdalom vagy köhögés; általában a szorongás, nyugtalanság csökkentése. 3. Köhögéscsiilapítás. 4. Légzési zavarok enyhítése, például hirtelen fellépő baiszívkamra-görcs vagy tüdővizenyő esetén. 5. A széklet visszatartása, például vékonybélsipoly létesítése vagy vastagbélmetszés után, valamint hasmenés és vérhas kezelésére. 6. Eufóriás érzés előidézése és depresszió kezelése, például halálos betegségek, úgymint rák esetében, a fájdalomcsillapítással egybekötve. 7. Az ember- és állatgyógyászatban egyaránt az anesztézia előidézésére és fenntartására emlősök esetében. A pepiid vagy savaddíciós sója alkalmazható önmagában. egyedüli anesztéziát előidéző szerként vagy egy vagy több más vegyülettel kombinálva. Ezek az anyagok alkalmazhatók a peptid vagy savaddíciós sója beadása előtt, azzal egyidejűleg, vagy azután beadva; az egyidejű adagolás esetén ezek az anyagok beadhatók külön vagy a pepiiddel vagy savaddíciós sójával összekevert formában, A peptid vagy savaddíciós sója alkalmazható például valamely benzodiazepin trankviiláns beadását követően; ilyen trankvillánsok például a klőrdiazepoxid (7-kíór-2- -metilamino-5-fenii-3H-í,4-bcnzodiaz.epin-4-oxíd), a diazepám (7-klór-l,3-dihidro-l-metii-5-fcnil-2H-j,4- -benzodiazepin-2-on) és az oxazepám (7-klór- Î ,3-dihídro-3-hidroxi-5-ienil-2H-I,4-benzodiazepin-2-on). Alkalmazható a peptid és savaddíciós sója az anesztéziás állapot fenntartására is abban az esetben, ha az. anesztéziái állapotot valamilyen más anesztéziát előidéző szer beadásával idéztük elő; ilyenek például a barbiturátok, mint a tiopentál-nátrium (5-etii-5-[l-metilbuti!]-2- -tiokarbitursav-metilészter). Az anesztézia területén való alkalmazhatóságukon belül is különösen alkalmasak a találmány szerinti (I) általános képleíű peptidek, valamint sóik és savaddíciós sóik, valamint farmakológiaílag és győgyászatilag alkalmazható sóik és savaddíciós sóik az úgynevezett „neuro- Ieptanaígézia” előidézésére és fenntartására, mely állapotot nyugodtság, fizikai érzéketlenség a környezeti hatásokkal szemben és a fájdalomérzés hiánya jellemez (Dorfand's Illustrated Medical Dictionary, 25. kiadás, W. B. Saunders kiadó [1964]. 1041. és Goodman és Gilman korábban már hivatkozott műve, 8. fejezet, 97—101. oldal). Az orvosok szerint ez az állapot igen alkalmas olyan műveletek elvégzésére, mint például a hörgőtükrözés (bronhoszkópia), röntgenvizsgálatok, égési sebek bekötözése, hólyagtükrözés (citoszkópia), ahol a beteg bizonyos fokú együttműködése kívánatos. Erre a célra alkalmasnak találtak egy olyan készítményt, mely meghatározott arányban tartalmaz fentanil-citrát narkotikusanalgefikurnot (N-[l-fenil-4-piperidil]-propionana!id-citrát) és droperidol neuroleptikumot [l-/l-(3-[p-0uorbenzoil] -propil)- l,2,3,6-teírahidro-4-piridil/-2-benzimidazolinonj. Az állatgyógyászatban két készítményt találtak alkalmasnak olyan esetekben való beadásra, amikor neuroleptanalgetikus hatást kívánnak elérni, például törött tagok helyreíevése, sebek összevarrása, heréiés. Mindkét készítmény meghatározott mennyiségben tartalmaz etorpin-hidroklorid narkotikus analgetikumot (4,5a-epoxi-3-hidroxi-6-metoxi-c-r7-dimetiÍ-a-propi!-6,14-etenomorfinan - 7«(R) - metanol - hidroklorid), emellett accpromazint [1 -/10-(3-[dimetilamino]-propil)- 10H - -fenotiazin-2-ll/-etanon], illetve meíotrimeprazint (2- - meíoxi - N,N,j3 - trimetil - I0H - fenotiazin -10 - propán - amin). Mind ez ideig a neuroleptanaigéziát csak a fent említett vagy ahhoz hasonló gyógyszerkombinációkkal lehetett előidézni. Ezért az (I) általános képletű peptidek, valamint győgyászatilag elfogadható savaddíciós sóik nagy fontossággal bírnak az ember- és állatgyógyászatban egyaránt, mivel ezt a hatást egymagákban, más hatóanyagokkal való kombinálás nélkül is képesek kifejteni, ezért gyógyszerként való alkalmazásuk igen előnyös. A korábban felsorolt célok bármelyikére használjuk az (1) általános képletű peptideket, valamint savaddíciós sóikat (a továbbiakban ezekre hatóanyag megjelöléssel hivatkozunk), az alkalmazott mennyiség az alkalmazás módjától és a kívánt hatás jellegétől és mértékétől függ; az alkalmazandó mennyiséget végső soron a gyógyszerész vagy az állatorvos határozza meg. Általánosságban azt lehet mondani, hogy bármilyen hatást akarunk is elérni, az alkalmazott mennyiség 0,0025 pg-40 mg/testsúlykilogramm nagyságrendbe esik, előnyösen 0,025 fig— 10.0 mg/ícstsúiykiiogramm, meg célszerűbben 0,01 ug-4.0 mg/tesísúlykilogramm, legelőnyösebben 0,25-400 jtfg/tesísúlykilogramm (minregyik adag peptid bázisra vonatkozik). Diarrhoea-elienes szerként orálisan adagolva embereknek naponta kétszer vagy háromszor 3 mg beadása előnyös; köhögéscsillapítóként a hatásos orális dózis 30 mg kétszer vagy háromszor naponta. A hatóanyag bármilyen, a kívánt hatást kiváltó módon a szervezetbe juttatható; beadható orálisan, rektálisan, nazálisán, helyileg (bukkálisan), vagináiban vagy parenteráiisan (beleértve a szubkután, az intramuszkuláris és az intravénás adagolást is). Azt, hogy melyik beadási mód a legelőnyösebb, az elérni kívánt hatás szabja meg, így például szülési fájdalmak enyhítésére legmegfelelőbb a hatóanyagot egyenesen a gerincvelőbe juttatni. Bár a hatóanyag önmagában is kifejti hatását, előnyösebb gyógyászati készítmények formájában alkalmazni. Az ember- és állatgyógyászati célokra előállított készítmények egyaránt egy hatóanyagból és egy vagy több gyógyászatiig elfogadható hordozóból állnak. Az, hogy a hordozónak győgyászatilag elfogadhatónak kell lennie, azt jelenti, hogy nem léphet kölcsönhatásba a készítményben jelenlevő egyéb anyagokkal és nem kötheti meg a hatóanyagot. A készítménynek nem szabad oxidálószereket és egyéb olyan anyagokat tartalmaznia, melyek a pepfidekke! nem összeférhetek. A készítmények formulázhatók, minden olyan formában, mely a fentebb felsorolt beadási módokkal a szervezetbe juttatható; a legelőnyösebb forma minden esetben a hatóanyag milyenségétől és a kezelés körülményeitől függ. A formulázás előnyösen egységadagok formájában, bármilyen, a gyógyszerészeiben ismert és alkalmazott módon végrehajtható. Mindegyik formulázási mód 5 10 15 \ 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
