186656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzhidril-piperazin-származékok és savaddiciós sóik és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 186 656 2 117., 419., (1958.)); forgórúd (Kinnard, W. J.,Carr,C. J.: J. Pharmacol. Exp. Ther.,727., 354., (1957.)); fizosztigmin letalitás védés (Nose, T. and Kojima, M.: Europl. J. Pharmacol,, 10., 83., (1970.)); yohimbin potencírozó hatás (Quinton, R. M.: Brit. J. Pharmacol., 21., 51., (1963.)); fájdalomcsillapító hatás (Bianchi, C., Franceschini, J.: Brit. J. Pharm. Chemother., 9., 280., (1954.)). Az (I) általános képletű vegyületek a fenti módszerekkel vizsgálva központi idegrendszeri hatásokat nem mutatnak, szemben a Proadifénnel, amely antikonvulzív mellékhatású (H. Ippen: Index Pharmacorum (1970.), 40S3.1). Az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitását 160—180 g-os vegyesivarú H-Wistar patkányokon vizsgáltuk. A vegyületeket egyszeri 500 mg/kg-os dózisban orálisan adagoltuk. Az állatokat 14 napig figyeltük meg. Az eredményeket a 3. táblázatban adjuk meg. 3. táblázat Vegyület Elhullott állat n (500 mg/kg p.o.) (%) A 0 10 Proadifen 90 10 A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek toxicitása sokkal alacsonyabb, tehát terápiás indexük sokkal kedvezőbb, mint a Proadifené. A találmány szerint (I) általános képletű új vegyületeket ismert módokon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a) egy (II) általános képletű propiofenont — a képletben n jelentése a fenti — egy (III) általános képletű szerves fém-vegyülettel — a képletben M jelentése alkálifém-, előnyösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom vagy —MgX csoport, ahol X jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja alakjában egy (V) általános képletű aminnal - a képletben n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom, akil-szulfoniloxi- vagy aril-szulfoniloxi-csoport — vagy annak sójával reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, vagy c) egy (VI) általános képletű propiofenont egy (VII) általános képletű Grignard-vegyülette! - a képletben n jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - reagáltatunk, vagy d) egy (VIII) általános képletű vegyületet - e képletben n jelentése a már megadott, X jelentése halogénatom — 1-benzhidril-piperazinnal reagáltatunk, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében, és kívánt esetben a-d) eljárások bármelyike szerint előállított terméket savaddíciós sóvá alakítjuk. A (II), (IV), (VII) és (Vili) képletekben a piperazino-alkoxi-oldallánc o- vagy p-helyzetű. A találmány szerinti a) eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű propiofenont vízmentes közömbös szerves oldószerben reagáltatjuk a (111) általános képletű szerves fém-vcgyülcttcl, előnyösen a megfelelően szubsztituált fenil-magnézium-kloriddal vagy -bromiddal, vagy a megfelelően szubsztituált fenil-lítiummal. A reakció lefolytatására protont le nem adó szerves oldószert, például alifás étereket, így dietii-étert, di(-r-butil)-étert, dietilén-glikol-dimetil-étert, aliciklusos étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt, alifás vagy aromás szénhidrogéneket, például ligroint, benzolt, toluolt, xilolt vagy dimetilszulfoxidot, hexametil-foszforamidot vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. A szerves fém-vegyületet legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. A reakciót előnyösen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén- vagy argonatmoszférában valósítjuk meg. A reakcióhőmérséklet 60 °C és az oldószer forráspontja között változhat, előnyösen -30 °C és 100°C között hajtjuk végre a reakciót. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet elbontjuk, előnyösen ammónium-klorid vizes oldatát alkalmazzuk, és a képződött (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A terméket ismert módon, például desztillációval vagy kristályosítással tisztíthatjuk. A b) eljárás szerint úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, előnyösen alkálifém- vagy kvaterner ammónium-fenolátja formájában (V) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, előnyösen az (V) általános képletű vegyület mezilátját, tozilátját, bromidját, célszerűen kloridját alkalmazzuk. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre vízmentes közegben vagy adott esetben víz és szerves oldószer jelenlétében. Szerves oldószerként például észtereket,így etil-acetátot, étereket,így dioxánt, dietii-étert, tetrahidrofuránt; szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt, ligroint; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, klór-benzolt; savamidokat, így dimetil-formamidot, ketonokat, így metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, acetont; alkoholokat, így etanolt, propanolt stb. alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű vegyületekből a fenolátokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például alkálifém-alkoholátokkal, -amidokkal, -hidridekkel, -hidroxidokkal, -karbonátokkal vagy kvaterner ammónium-vegyületekkel. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, trietil-amint, piridint stb. alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben katalizátor jelenlétében végezzük. Katalizátorként például alkálifém-halogenidet, előnyösen alkálifém-kloridot használhatunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. A c) eljárás szerint a (VII) általános képletű Grignard-vegyiileteket, előnyösen azokat, amelyekben X jelentése brómatom, vízmentes közömbös szerves oldószeres közegben, az a) eljáráshoz hasonló módon, legalább ekvimoláris mennyiségű (VI) általános képletű propiofenonnal reagáltatjuk. A d) eljárás szerint a (Vili) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom, 1-benzhidril-piperazinnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, valamely — a reakcióba: felszabaduló sav megkötésére alkalmas - bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például szénhidrogéneket, így ligroint, benzolt, toluolt, halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot, étereket, így dioxánt, alkoholokat, így etanolt, észtereket, így etil-acetátot, savamidokat, így dimetil-formamidot, ketonokat, így acetont, metil-izobutil-ketont vagy a felsorolt oldószerek elegyét alkalmazhatjuk. Savmegkötőszerként előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázisokat, vagy az 1-benz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
