186650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolészterek előállítására
186 650 2 gátló aktivitás-változást úgy vizsgáljuk, hogy a hatóanyagot legalább 2—4 napon át az ICso-érték (50%-os gyulladásgátló hatást biztosító dózis) négyszeresének megfelelő koncentrációban naponta felvisszük a kezelendő területre, és összehasonlítjuk az első és az utolsó (például negyedik) napon észlelt százalékos gyulladásgátló hatást. Az egérfülön krotonolajjal kiváltott gyulladás csökkentésének vizsgálata során azt tapasztaltuk, hogy a hatóanyagok gyulladásgátló aktivitása nem csökken jelentős mértékben, ha azokat több napos időközben kétszer vagy többször visszük fel a kezelendő területre. A gyulladásgátló hatást egérfülön vagy malacháton oxazolonnal kiváltott kontakt érzékenység csökkentésének mérésével is vizsgálhatjuk. Az egérfülön végzett vizsgálatok során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű észterek 0,25 mg/egérfül vagy annál lényegesen kisebb dózisban is már jelentős mértékű gyulladásgátló hatást fejtenek ki. A hatásos dózisokkal végzett kezelések során semmiféle toxikus mellékhatást nem tapasztaltunk. Az (1) általános képletű észtereket a humán- és állatgyógyászatban melegvérűek akut és krónikus bó'rgyuliadásainak és a bőrre is kiható egyéb gyulladásos megbetegedéseinek (például psoriasis, ekcéma, csalánkiütés, kontakt dermatitisz, atopikus dermaíitisz, gyulladásos bőrbetegségek, napégés, rovarcsípés) kezelésére használhatjuk fel. A kezelésekhez az (Ï) általános képletű észtereket az ismert helyi gyulladásgátló hatóanyagokhoz, például a helyi gyulladásgátló hatással rendelkező szteroidokhoz hasonlóan használhatjuk fel. Az (1) általános képletű vegyüieteket rendszerint 10 jug — 10 mg/crn2 dózisban használhatjuk fel melegvérűek (köztük emberek) gyulladásos bőrbetegségeinek kezelésére. Az (1) általános képletű vegyületek helyett egyenértékű mennyiségben azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit is felhasználhatjuk. A kezelést szükség esetén ugyanezen a dózistartományon belül például 4-12 óránként megismételhetjük. Az (I) általános képletű vegyüieteket humán- vagy állatgyógyászati készítmények formájában használjuk fel. A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyüieteket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit tartalmazó, helyileg adagolható gyógyászati készítmények (például kenőcsök, gélek, tüzes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók és aeroszolos készítmények) előállítására. Ezek a készítmények rendszerint 0,05—5 súly% hatóanyagot tartalmaznak. A készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állítjuk eiő úgy, hogy a hatóanyagokat ismert gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze. A kenőcsöket például ügy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő szerves hígítószerben, például lágy paraffinban diszpergáljuk. A diszperzióhoz emulgeálószereket és/vagy sűrítőszereket, például szorbitánmonosztearátot is adhatunk. A géleket például ügy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő szerves oldószerben, így 2-propanolban oldjuk, és az oldathoz gélesítőszert, például karboxlpolimetilént adunk. Az emulziós készítményeket (például krémeket vagy balzsamokat) úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot ismert emulgeáló rendszerrel és vízzel keverjük össze. A gyógyászati készítmények egy vagy több egyéb ismert segédanyagot, például szolubilizálószert (így propilén-glikolt, dietilén-glikol-mono-metil- vagy -roono-etilétert vagy benzil-alkoholt), a hatóanyag behatolását elősegítő szert (így dimetil-szulfoxidot, N-metil-pirrolidin- 2-ont vagy 1-dodecil-hexahidro 2 H-azepin-2-ont) és/vagy stabilizálószereket, illetve antioxidánsokat is tartalmazhatnak. Az így kialakított stabil, jól felszívódó készítményekhez kívánt esetben egyéb szokásos segédanyagokat, például színezékeket, diszpergálószereket vagy konzerválószereket is adhatunk. A gyógyászati készítmények kívánt esetben egyéb gyógyhatású anyagokat, például egy vagy több kortikoszteroidot, foszfodiészteráz-inhibitort, antibakteriális hatóanyagot, gombaölő hatóanyagot, hisztamin-ellenes szert, helyi érzéstelenítő t vagy bőrpuhító szert is tartalmazhatnak. A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákhoz a következő megjegyzéseket fűzzük: (i) Amennyiben egyebet nem közlünk, a műveleteket szobahőmérsékleten (18—26 °C-on), atmoszferikus nyomáson végezzük. A bepárlást mindig forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson végezzük. (ii> Az NMR-spektrumok adatait tetra-metilszilán belső standardhoz viszonyított 5-egységekben adjuk meg. A spektrumokat 100 MHz frekvencián, hexadeutero-dimetil-szulfoxidban vettük fel. (iü) Az oszlopkromatográfiás műveletekhez Kieselgel 60 ART 9385 minőségű szilikagélt (gyártja: E. Merck, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság) használtunk fel. (h) A közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk a maximális hozam elérésére. (v) Valamennyi kristályos termék mikroelemzési adatai megfeleltek a várt értékeknek. 1. példa 2,56 g N-(2-amino-etil)-tiofén-2-karboxamid 20 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához keverés közben, egyetlen részletben 3,0 g porított 2-bróm-3',4'-di(piva!cíl-oxi)-acetofenont adunk. A kapott elegyet 15 percig keverjük, majd az olajos csapadék eltávolítása érdekében diatórnaföldön keresztül szűrjük. A 4-[2-(2-/2-tienil kurboxamido)-ctil-amino)-acetil]-katechin-dipivaloil-észtert tartalmazó szűrletet azonnal 30 ml jéghideg etanol és 0,57 g nátriüm-bórhidrid elegyéhez adjuk. A szüredéket 15 nil éterrel mossuk, és a mosófolyadékot is hozzáadjuk az etanolt és bórhidridet tartalmazó elegyhez. Az e’egyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd 50 m! telített, vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és kétszer 100 ml éterrel exíraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A barna, olajos maradékot 30 g Kicselgel 60-nal töltött oszlopon kromatografáljuk; eluálószerkcnt kezdetben kloroformot, majd 10 térfogat % metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Olajos termékként 4-[l-hidroxi-2-(2-/2-tienilkarboxamido)-etil-amino)-etil] katechin-dipivaloil-észtert („A” vegyület) kapunk. A kapott 0,60 g terméket néhány csepp etanolt tartalmazó, minimális mennyiségű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
