186583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-(kívánt esetben szubsztituált)-amino-karbonil-oxi-alkil-1,4-dihidropiridin származékok előállítására
1 2 6H). 2,4 (s, 3H), 3,08 (széles s, 1H), 3,55 (q, J =*! Hz, 2H), 3,65 (t, J = 4Hz, 2H), 4,12 (q, J = 8Hz, 2H), 4,22 (t, J = 4Hz, 2Ó), 4,84 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 3,75-8,3 (m, 5H). B. példa 4,5 g m-nitro-benzaldehidet, 5 g ß-klor-etil-acetoacetátot, 0.2 ml piperidint és 0,2 ml jégecetet 30 ml benzolban feloldunk, és visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk azeotróp dehidratáció feltételei mellett. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot és 5,5 g metiI-4,4- -dimetoxi-3-amino-krotonátot feloldunk 50 ml propanolban és keverés közben 90°C-on hőmérsékleten 8 órán át reagáltatjuk. Az oldószert a reakcióelegyből kidesztilláljuk, és a reakcióelegyet 50 nil acetonnal összekeverjük. A nem oldódó anyagokat kiszűrjük, a szürlethez 10 ml 6n sósavat adunk, és a kapott elegyet keverés közben, szobahőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extrahált oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajos anyagot 50 ml etanolban feloldjuk, hűtés közben 1,3 g nátrium-(tetrahidro-borát)-ot adunk hozzá és a kapott elegyet keverés közben 2 órán át reagáltatiuk. A reakcióelegy pH-ját 4-re állítjuk, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extrahált oldatot vízzel mossuk, ismét szárítjuk és bepároljuk. A maradékot elkülönítjük, oszlopkromatografálással tisztítjuk szilikagélt és eluáló szerként hexán és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét használva, így 6,8 g kristályos 4-/3-nitro-fenil/-2-hidroxi-metiI-6-metil-3-metoxi-karbonil-5-/ß-klór-etoxi/-karbonil-l ,4-dihidropiridint kapunk. IR-spektrum (KBr): 3380, 2940, 1670, 153Q, 1470, 1350, 1210, 1100,900,780,740,705 cm'1 NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d^): 6 ppm. 2,45 (s, 3H), 2,75 (széles s, tU), 3,52 (s, 3H), 3,7 (t, J = 6Hz, 2H), 4,38 (t, J = 6Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 5,18 (s, ló), 7,4-8,3 (m, 5H). A céltermékek előállítása: 1. példa l-Amino-karbonil-oxi-metiI-6-metil-4-/2-nitro-fenil/-3,5-dietoxi-karbonil-l ,4-dihidropiridin előállítása (1) képlet 390 mg 2-hidroxi-metil-6-metil-4-/2-nitro-fenil/-3,5-dietoxi-karbonil-l ,4-dihidropiridint feloldunk 10 ml benzolban, 0,2 ml klór-szulfonil-izocianátot adunk hozzá és az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk. Ezután hűtés közben 10 mi vizet adunk a reakcióelegyhez és hídról íz.iscs kezelés céljából szobahőmérsékleten 3Q percig keverjük az elegyet. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 210 mg (kitermelés: 48,5%) kristályos célterméket kapunk. Olvadáspont: 128)132°C. UV-spektrum: (metanolban): Amax = 235, 350 nm IR-spektrum (KBr): 3540, 3400, 3000, 1710, 1690. 1535, 1495, 1340, 1205, 1120, 1100, 1095, 780, 755,715 cm'1 ^-NMR-spektrum (90 MHz, CDCM: 5ppm (1,18 (t, J = 7HZ, 6H), 2,35 (s, 3H), 4,15 (m, 4H), 5,38 (széles s, 4H), 5,96 (s, 1H) 7,1-8,0 (m, 5H) 2-6. példák Az 1. példánál ismertetett módon kapjuk a 2—6. sz. vegyületeket, melyek adatait a 3. táblázatban foglaljuk össze. 7. példa 2-N-Metil-amino-karbonil-oxi-metil-6-metil-4-/2-nitro-fenil/-3,5-dietoxi-karbonil-l ,4-dihidropiridin előállítása (7) képlet 220 mg 2-hidroxi-metil-6-metil4-/2-nitro-fenil/-3,5-dietoxi-karbonil-l ,4-dihidropiridint feloldunk 10 ml benzolban és hozzáadunk 0,1 ml metil-izocianátot és 0,3 ml trietil-amint. Az elegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet liűtjük, a kicsapódó kristályokat kiszűrjük és átkristályosítjuk diizopropil-éter és n-hexán elegyéből. így 140 mg (kitermelés: 56%) kristályos célterméket kapunk. Olvadáspont: 165 —169°C. UV-spektrum (metanolban) A = 235, 350 nm IR-spektrum (KBr): 3380, 3Ő0Ö; 1690, 1680, 1535, 1495, 1355, 1280, 1205, 1100, 785, 760, 715 cm'1 ^H NMR-spektrum: (90 MHz, CDCU) 5ppm 1,2 (t, J = 7Hz), 6H), 2,38 (s, 3H), 2,91 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,18 (m, 4H), 5,15 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,98 (s, ló), 7,2-8,0 (m, 5H). 8—17 példák A 7. példánál ismertetett módon kapjuk a 8—17. sz. vegyületet, amelyek adatait a 4. táblázatban foglaljuk össze. 18. példa 2-Amino-karbonil-oxi-metil-6-metil4-/3-nitro-fenil/-3- -etoxi-karbonil-5-/(5-etoxi-etoxi/-karbonil-l,4-dihidro- Diridin előállítása (18) képlet 420 mg 2-hidroxi-metil-6-metil-4-/3-nitro-fenil/-3- -etoxi-karbonil-5-/j3-etoxá-etoxi/-karbonil-l ,4-dihidropiridint 20 ml benzolban feloldunk, 0,2 ml klór-szulfonil-izocianátot adunk hozzá, és az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten 30 percig reagáltatiuk. A reakcióelegyhez hűtés közben 10 ml vizet adunk, és szobahőmérsékleten 30 percig keverve hidrolizáljuk. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extrahált oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 290 mg (kitermelés: 62,2%) kristályos célterméket kapunk. Olvadáspont: 135—138°C UV-spektrum (metanolban: A = 236, 355 nm IR-spektrum (KBr): 3520, 33&Î, 2990, 1705, 1690, 1645, 1610, 1525, 1485, 1350,.1205, 1120, 1105, 1085,905,830, 780, 720 cm'1 ^ H-NMR-spektrum (90 MHz, DMSO-d,-) 5 ppm 1,07 (t, J = 8Hz), 3H), 1,15 (t, J = 8 Hz, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,45 (q, J = 8 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 4Hz, 2H), 4,08 (q, J = 8 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 4Hz, 2H), 4,97 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,13 (d, J = 12Hz, 1H), 6,7 (széles, s 2H), 7,6-8,2 (m,4H), 9,11 (s, 1H) 186 583 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
