186582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-1-dihszubsztituált ciklobután származékok előállítására
1 2 RA jelentése'hidrogénatom, a Különösen előnyös vegyületek jellemzője pedig, hogy képletükben R- jelentése hidrogénatom, vagy etil-csoport és RÓ jelentése hidrogénatom. öAz 1 általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal képzett sóik formájábah is felhasználhatók. Dyen sók például a hidrokloridok, maleátok, acetátok, citrátok, fumarátok, tartarátok, szukcinátok, valamint aminosavakkal, például ,aszparaginsawal vagy glutaminsawal képzett sók. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, különböző optikailag aktív formákban fordulhatnak elő. Ha Rj és R~ jelentése különböző, vagy Ry és Rg jelentése különböző, az I általános képletű vegyületek egy királis centrumot tartalmaznak. Az ilyen vegyületek két enantiomer formában létezhetnek, és a jelen leírás mind az enantiomer formák, mind keverékeik előállítására kiterjed. Ha mind Rí és Ry, mind Ry és Rg jelentése különböző, az I általános képletű vegyületek két királis centrumot tartalmaznak és a vegyületek négy diasztereomer formában létezhetnek. A jelen találmány valamennyi diasztereomer forma, illetve keverékeik előállítására is kiterjed. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi azon gyógyászati készítmények előállítása, amelyek az I általános képletű vegyületek terápiásán hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható hígító és hordozóanygokkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati felhasználás során a hatóanyag perorálisan, rektálisan, parenterálisan, vagy helyileg, előnyösen perorálisan kerül felhasználásra. így a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények a peroráiis, rektális, parenterális vagy helyi alkalmazásra szánt ismert gyógyszerészeti készítmények formájában állíthatók elő. Az ilyen készítményekben felhasznált, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók ismeretesek. A találmány szerinti készítmények 0,1— 90% hatóanyagot tartalmaznak, és általában adagolási egységek formájában kerülnek kiszerelésre. A találmány szerinti készítmények közül a perorá-. lis alkalmazásra szánt készítmények előnyösek, amelyeket az ilyen alkalmazásra szánt ismert gyógyszerészeti készítmények, például tabletták, kapszulák, szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók formájában készítünk el. Az ezen készít mért yekben felhasznált segédanyagok a gyógyszerészet számára ismertek. Tabletták készítésekor úgy járunk el, hogy a hatóanyagot inert hígítóanyaggal, például kalcium-foszfáttal keverjük össze, a keveredést elősegítő anyagok, például kukoricakeményítő és csúsztató anyagok, például magnézium-sztearát jelenlétében, majd a keveréket ismert módon tablettázzuk. A tabletták ismert eljárások útján oly módon is készíthetők, hogy a találmány szerinti vegyületek lassú felszívódását tegyék lehetővé. Ilyen esetben a tabletták bélben felszívódó bevonattal láthatók el ismert módszerek segítségével. A bevonat például cellulóz-acetát-ftalát alkalmazásával készülhet. Hasonló módon kapszulák, például kemény és lágy zselatin kapszulák ugyancsak ismeri módszerekkel készíthetők a találmány szerinti hatóanyagból ismert módon bélben felszívódó bevonatokkal láthatók el. A tabletták és kapszulák előnyösen egyenként 1-500 mg hatóanyagot tartalmaznak. További, perorális alkalmazásra szánt készítmények például: vizes szuszpenziók, amelyek a hatóanyagot vizes közegben tartalmazzák valamely nem toxikus szuszpendáló szer, például karboximetil-cellulóz-nátrium jelenlétében, vagy olajos szuszpenziók, amelyek a találmány szerinti hatóanyagot alkalmas növényi olajban szusz.pendálva tartalmazzák. A rektális alkalmazásra szánt, találmány szerinti készítmények az ilyen felhasználásra kerülő ismert gyógyszerészeti formákban, például kakaóvaj vagy polietilén-glikol alapú kúpok formájában készíthetők. A találmány szerinti, parenterális alkalmazásra kerülő készítmények ugyancsak az ilyen célú ismert gyógyszerészeti formákban készíthetők, például vizes vagy olajos közegű steril szuszpenziók, vagy alkalmas oldószerben készült steril oldatok formájában. A helyi alkalmazásra szánt készítmények a találmány szerinti farmakológiailag aktív vegyületeket oly módon diszpergálva tartalmazzák, hogy a bőrrel való érintkezés során bőrőn át történő felszívódás történjék. A hatóanyagok valamely gyógyszerészetileg elfogadható -krémben vagy kenőcsben lehetnek diszpergálva. Bizonyos készítményekben előnyös lehet a találmány szerinti vegyületeket igen apró méretű részecskék formájában felhasználni, mint amilyen például fluid-őrlés révén érhető el. A találmány szerinti készítményekben a találmány szerinti hatóanyag adott esetben más kompatibilis, farmakológiailag aktív összetevőkkel együtt is alkalmazható. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatiig hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerészeti készítmények depresszió kezelésére alkalmazhatók, emlősökben és emberben. Ilyen kezelés céljára az I általános képletű vegyület alkalmazandó napi adagja 1-1000 mg, előnyösen 5—500 mg. R^ helyén formilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek V általános képletű ketonok vagy VI általános képletű ketonok vagy aldehidek reduktív amidálásával állíthatók elő. A reakciót hangyasav jelenlétében formamid vagy ammónium-formiát alkalmazásával végezzük, olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyek képletében R4 jelentése formilcsoport, és Rt jelentése hidrogénatom, illetve hángyasav jelenlétében HCONHR3 általános képletű forma midok vagy R3NH2 általános képletű aminok alkalmazásával olyan 1 általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyek képletében R3 jelentése alkil- vagy cikloalkilcsoport. JR, helyén formilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyüljek formilezése útján, amelyet például metil-forr,fát tál végezhetünk. Olyan 1 általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatomtól eltérő atom- vagy cso-3port, és R4 jelentése formilcsoport, oly módon állíthatók elő, .hogy valamely R3 helyén 186 582 5 10 15 20 25 30 33 40 45 50 55 60 3
