186575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktamázgátló -2-béta-szubsztituált-2-alfa-metil-(5R)-penám-3-alfa-karbonsav-1,1-dioxidok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás 04aktamázgátló 20- -szubszti tuál t -2 -a-me til -(5 R )-pen ám-3 -a-karbonsa v 1,1-dioxidok észterei előállítására. Több irányban folyik kutatás az új 04aktam-antibiotikumok kifejlesztésére, azaz olyan penicillinek és oefalosporinok előállítására,amelyek hatásosabbak, mint az eddigiek, különösen a Gram-negatív és 0-laktamázt termelő organizmusok ellen. A kísérletek egyrészt az alap penám- vagy cefámgyűrű szubsztituenseinek kémiai módosítására irányultak. Különösen a gyűrűk 6-,illetve 7-helyzetében lévő aminocsoportokat igyekeztek más csoportokkal helyettesíteni. A kutatás másik vonala az antibiotikumok 04aktám gyűrűjének módosítására irányul. Nem régen a ügyelem a 0-laktám antibiotikum egy 0-laktamáz inhibitorral való fizikái és kémiai kombinációjára terelődött. A 0-laktamáz inhibitor olyan anyag, amely gátolja a 0-laktamáz okát és ennek eredményeképpen megelőzi az antibiotikumok 04aktám gyűrűjének lebomlását olyan termékekké, amelyek már nem rendelkeznek antibakteriális hatással. A 882.027 számú belga szabadalmi leírásban számos 60-szubsztituált-penám-3-karbonsavat és észtert írtak le, ahol a 60^zubszütuens fluor-, klór- vagy jódatom, alkoxi- vagy alkilmerkaptocsoport, valamint ezen vegyületek S-oxidjait is leírták. A 4.234.579 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban pen ám-3 4carbonsav-l ,1-dioxidot és in vivo könnyen hidrolizálható észtereit írták le,mint hasznos antibakteriális szereket és 04aktamázgátlókat. Továbbá a 4256,733számú Amerikai Egyesült Államok -beli szabadalmi leírásban 0-acetoximetil-penám-3-karbonsav-l ,1-dioxidot és in vivo könnyen hidrolizálható észtereit írták le. Különböző 2-0-metilén-penám-származékokról számoltak be, beleértve a halogén-származékokat is (Kukolja és társai, J. Arn. Chem. Soc.,97, 3192 (1975); Kamiya és társai, Tetrahedron Lett., 3001 (1973)); valamint az alkoxi-, szulfid-, azido- és szubsztituált aminoszármazékokat (a 3 954 732 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban). Cooper (J. Am. Chem. Soc., 94, 1018 (1972)) a 20-(hidroximetil)-penidllin-10-oxid szintéziséről számolt be. Spry (J. Org. Chem., 44, 3084 (1979)) leírta a 20-(lúdroximetil-penidllin és a 20- -(klóracetoximetil)-penicillin szintézisét. Ezen -fenti irodalmi helyeken a vcgyületeket elsősorban mint intermediereket vizsgálták. Spry a fenti irodalmi helyen a 20-(hidroximeti])-penidllinekről és 1-oxidjáról úgy referált, hogy biológiailag kevésbé hatásos, mint az eredeti penicillin. A 4244.951. számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban és a 2.044255. A. számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben penicillinek és penám-34carbonsav-l ,1-dioxid alkándiolokkal képezett bisz-észtereiről írták le, hogy in vivo hidrolizálásra hajlamosak, és ílymódon penicillint és egy 0- 4aktamáz inhibitort adnak, amelyek hatásos szerek a 04aktamáztermelő baktériumok ellen. A még függő 263.407.számú Amerikai Egyesült Allamok4>eli szabadalmi bejelentésben 6-acilamido-penám-3-karbonsav és 20-acetoxirnetil-2-a-mctil-(5R) -penám-3-o-karbonsav-1,1 -dioxid alkándiolokkal képezett bisz-észtereit írták le antibakteriális szerekként. A 885.389. számú belga szabadalmi leírásban penicillinek és 20-acetiximetíl-2o-metil-(5R)-penám-3-karbonsav-l ,1 -dioxid alkándiolokkal képezett bisz-2-észtereit írták le hasonló célra. Az l .541 832.számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban számos antibakteriális hatású 2-szubsztituált penám-származékot is mertetnek, amelyekben a 24ielyzetben A és B szubs/.tituensek kapcsolódnak, ahol A lehet hidrogénatom, adl- vagy alkoxicsoport és B lehet acil-, danovigy alkoxi4carbonilcsoport és a óhelyzetű szubsztít rens acilamino-, tritilamino-vagy aminocsoport. A 4241.050 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalnú leírásból penam-3-karbonsav-l ,1 -dioxid és ezek észterei váltak ismertté, ahol adott esetben a 2helyzetben egy me til csoport van, ezen vegyületek is 04aktamáz inhibitorok. A találmány szerint új, (C) általános képletű — 0 laktamáz-gátló hatású vegyületeket állítunk elő, ahol a képletben Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-4 szénatomos omega4údroxialkoxicsoport-, 3-6 szénatomos alkoxi-kazolidinil-metoxi-csoport, vagy 2-4 s/énatomos alkoxi-csoportot tartalmazó omega-aceta nido-alkoxi-csoport. A (C) általános képletű vegyületeken a leírásban az. (5R)-penám-származékokat értjük. Az (5R)-penám k fejezés a (III) általános képletű szerkezetet jelöli. Ebben a szerkezetben egy biciklusos gyűrűrendszert ábrázolunk, amely lényegében a papír síkjában .van. A (III) általános képletben a szaggatott vonal azt jelenti, hogy a csoport a gyűrűrendszerben a papír síkja alatt helyezkedik el és ekkor a csoport a-konfigurádójú. Ezzel szemben a papír síkja fölötti csop rrt 04con figurád Ój ú. Az A általános képletű vegyületekhez vezető reakaósor a 2-0hidroxímetil-2-a-metil-(5R)-penám-3-a-karbonsav oxidádójával kezdődik. Ennek a savnak a karboxilcsoportja szokásos penidllin4carboxi-védő csoporttal védett, ennek a védőcsoportnak azonban a jellege nem döntő. A karboxil-védőcsoporttal szemben támasztott egyedüli követelmények a következők : i) a kiindulási anyag oxidádója alatt stabilnak kell le mié és ii) az A általános képletű vegyületből eltávolíthatóníik kell lennie olyan körülmények között, melyekben a 0-laktám érintetlen marad. Példaképpen megemlíthetők a következő csoportok: tetrahidropiranil-, benzilcsoport, szubsztituált benzilcsoport, pl. 4-nitrobenzilcsoport,benzhidrilcsoport, 22,2-triklór-etilcsoport, t-butilcsoport és fenacilcsoport, különösen a benzilcsoport. Lásd továbbá: 3.632850., és 3.197.466. számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások, 1.041985. számú brit szabadalmi leírás, Woodward és.társai, Journal of the American Chemical Society, 88,852 (1966); Chauvette. Journal of Organic Chemistry, 38, 1259 (1971); Sheehan és társai, Journal of Organic Chem'stry, 29 , 2006 (1964);.és ,,Cephalosporin and Penidllins, Chemistry and Biology”, kiadó: H.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972. Az A általános képletű vegyületekről a karboxil-védőcsoportot a (a benzilcsoportot) lehasítjuk és így R7 C általános képletű vegyületeket kapunk. Ezek a módszerek és feltételek a szakember számára ismertek; A benzilcsoportot könnyen eltávolíthatjuk katalitikus hidrogeiolizissel. A benzilcsoport katalitikus hidrogenolizisét általában úgy végezzük, hogy a vegyületet, melyről a védi csoportot el akarjuk távolítani, feloldjuk és hidro186.5/5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
