186574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-cisz-1,2,3,4-tetrahidro-5-[(2-hidroxi-3-tercbutilamino)-propoxi] 2,3-naftalin-diol előállítására
1 186574 2 A találmány tárgya új eljárás 2,3-dsz-l 23,4-tetrahidro-5 {(2 -hidroxi-3-terc-butilamino)-propoxi]-2 3- -naftalin-diol (nadolol)előállítására. A nadolol nem-szelektív 0-adrenerg receptor blokkoló anyag, amelyet angina pectoris és magas vérnyomás kezelésére használnak. A nadololt és előállítási eljárásait Hauck és munkatársai ismertetik a 3535267. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Különösen a 34. példa ismerteti a nadolol előállítását; e szerint 5,8-dihidro-l-naftolból kiindulva dsz-5,6,7-8-tetrahidro-1,6,7-naftalin-trióit állítanak elő, majd ezt a trióit epiklórhidrinnel kezelve 2,3-cisz-l 2 3,4-tetrahidro-5-{2,3-{epoxi)-propoxi]-2 3-naftalin-dióit kapnak, s ezt a közbülső vegyületet reagáltalak terc-butilaminnal.hogy a kívánt termékhez jussanak. A 129.322. számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírásban Hauck és munkatársai olyan módszert ismertetnek nadolol előállítására, amely szerint dsz-5,6,7 $-tetrahidro-l ,6,7-naftalin-trióit egy acetáttal vagy ketállal reagáltatnak az I általános képletű vegyület előállítására. Szerves oldószer jelenlétében epiklórhidrinnel kezelve a Ilb általános képletű epoxidot kapják, s ezt terc-butilaminnal, metanol jelenlétében reagáltatva, jutnak a III általános képletű vegyülethez, amelyet hiarolizálva nadolol keletkezik. Találmányunk tárgya a fenti német demokratikus köztársasági szabadalmi leírásban ismertetett nadolol előállítási eljárás tökéletesítése. Találmányunk szerint az 1 általános képletű dklusos származékot úgy alakítjuk át a III általános képletű aminoalkohollá, hogy ehhez a reakdóhoz kevesebb egyen értékűyi mennyiségű epiklórhidrin reakdóját szerves oldószer nélkül hajtjuk végre, és a kapott nyers reakciókeveréket extrahálás nélkül reagálta tjük tovább terc-butilaminnal,víz jelenlétében, hogy a kívánt III általános képlçtû aminoalkohol közbülső vegyületet kapjuk. Ezt követően a III általános képletű aminoalkoholt ismert módon hidrolizáljuk nadolollá. A találmányunk szerinti eljárás gazdasági előnyei tehát a következők: kevesebb epiklórhidrint használunk, szerves oldószer használata szükségtelen, az extrahálások száma eggyel kevesebb, és a műveletek száma is kevesebb. A találmányunk szerinti javított eljárásnak megfelelően az I ffltalános képletű dklusos származékot szerves oldószer alkalmazása nélkül legfeljebb hat egyenértéknyi epiklórhidrinnel reagáltatjuk, katalitikus mennyiségű piperidint alkalmazva. A reakdóval a lia és Ilb általános képletű vegyületek keverékét kapjuk, ezt a keveréket extrahálás nélkül öt egyenértéknyi mennyiségű terc-butilaminnal reagáltatjuk, oldószerként vizet használva; III általános képletű aminoalkohol keletkezik, ennek hidrolizálásával kapjuk a nadololt. Hauck és munkatársai eljárása szerint (129322. számú német demokratikus köztársasági szabadalmi leírás) az I általános képletű dklusos származékot úgy állítják elő, hogy dsz-5,6,73-tetrahidro-l ,6,7- naftalin-trióit egy IV általános képletű aldehiddel vagy ketonnal, vagy ennek egy acetáljával, ketáljával vagy enoléter származékával reagáltatják. A reakdót előnyösen úgy hajtják végre, hogy a triói karbonilos (vagy karbonilszármazékos) szuszpenzióját vagy oldatát savas katalizátorral, például perklórsawal, p-toluolszulfonsawal, sósavval stb. kezelik, a sarat közömbösítik, majd kinyerik a keletkezett I általános képletű dklusos acetál- vagy ketál-származékot. Ha az alkalmazott karbonil (vagy karbonilszárrnazék) szilárd halmazállapotú, akkor szerves oldószert is alkalmaznak. A reakdót körülbelül 20 és 120 °C, előnyösen 20 és 50 °C között hajtják végre,Időigénye körülbelül 05-24 óra. Az általános képletekben Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport. 1—4 szénatomos alkil csoporton egyenes vagy elágazó szénláncú csoportot értünk, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoportot, azzal a megszorítássíd, hogy R, és Rí közül csupán az egyik lehet elágazó szénláncú. Az Rj és R2 helyettesítők mindegyike előnyösen metilcsoport. A következő példa szemlélteti a találmány szerinti eljárást. Példa 2,3-cisz-l 2 3,4-Tetrahidro-5 -{(2 -hidroxi-3-terc-butilamino)-propoxi]-2 3- -naftalin-iiol a) 5 (2,3-Epoxi-propoxi)-3a ,45 5a-tetrahidro-2 2- •dimetil-2H-nafto[23-d]-l ,3-dioxol és 5-(3-klór-2- hidroxi -propoxi)-3a ,4 5 5a_te trahidro -2 2 -dime til -2H - nafto[2,3-d ]-l ,3-dioxol 1215 g (O55 mól) 5-hidroxi-3a9a-dsz-3a,499a-te trahidro-2 2-dimetil-2H-nafto[2,3-dj-l 3-dioxolt 259 ml (3,3 mól)epiklórhidrinben 13 csepp (körülbe'ül 0,005 mól) piperidinnel reagáltatunk. A szuszpenziót gyorsan felhevítjük visszufolyatási hőmérsékletre (116 *C), és a kapott barna oldatot négy óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az illó alkotórészeket rotádós bepárlóban eltávolítjuk; a körülbelül 160 ml maradékot csökkentett nyomáson kétszer 200 ml vízzel azeotrop eleggyé alakítjuk; végeredmény körülbelül 200 ml viszkózus maradék, amely vizsgálataink szerint (5-(2,3-epoxi-propoxi)-3a,459a-tetrahidro-2, 2-dimetil-2H-nafto[2 3-d]-l,3-dioxol és 5-{3-kIór-2- -hidroxi-propoxi)-3a ,4 5 9 a-te trahidro-2 2 -dime til-2H-nafto[2,3-d]-l 3-dioxol keveréke. b) 5 -[(2-Hidroxi-3-terc-butilamino>propoxi]-3a ,4, 9 9a-te trahidro-2 2-dimetil-2H-nafto[2 3-d]-l 3 -dioxol Az a) szakaszban kapott maradékot 289 ml (2,75 mól) terc-butilaminban oldjuk, és 85 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott homogén, világosbarna oldatot 72 °C-on 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd kissé lehűtjük. A vizet csökkentett nyomáson eltávolítva körülbelül 350 ml viszkózus 5-{2-hidroxi-3-terc-butilamino)-propo:d]-3a ,49 9a-tetrahidro-2 2-dimetil-2H-nafto[2 3-őj-l 3-dioxolt kapunk. c) 23-dsz-l 23,4-Tetrahidro-5-{(2-hidroxi-3-terc-butilamino)-propoxi ]-2 3-nafta!in -diói A b) szakaszban kapott maradékot 500 ml metilénklorid és 100 ml víz elegyében felvisszük, és a vizes fázist további metilénkloriddal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd hozzáadunk 800 ml vizet, és utána 85 ml tömény sósavat. A pH értékét további sósav hozzáadásával 0,7-09 értékre állítjuk be. A reakdókeveréket 30—35 °C-on 25 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük. A vizes, fázist 150 ml metilénkloriddal mossuk, majd még adunk hozzá metilénkloridot, továbbá 100 ml 10 n nátrium-hidroxid-ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
