186559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 (CHjCHjO^PO-), 4,97 (d, J= 4,5, 1H 6 helyzetű H), 5,17 (dt, J= 4,5 és 10,1H, 7.helyzetűH), 6,87 (s, 1H, -COj-CH=), 7,2-7,5 (mt, 10H, aromás), 9,54 (s, 1H, c-CHO). 1,09 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-dietoxífoszforilamino-8-oxo-3- (2-oxo-etil)-5-tia-1 -aza-bicikIo(4.2.0)okt-2-ént 12 cin3 etilacetátban oldunk, az oldatot -30 °C-ra hűtjük le, hozzáadunk 0,38 g tozilkloridot, majd 0,27 cm3 trietilamint és a reakcióele gyet 7 órán át —30 °C-on, majd 16 órán át 20 °C-on tartjuk. 5 cm3 IN sósavat adagolunk, majd a szerves fázist egymás után 5 cm3 desztillált vízzel, 5 cm3 telített nátriumklorid oldattal, majd négyszer 5 cm3 desztillált vízzel mossuk. A magnéziumszulfát felett való szárítás és csökkentett nyomáson (4 kPa) 35 °C- on való bepárlás után kapott maradékot 25 cm3 izopropiloxid hozzáadásával és kapargatással visszük át szilárd fázisba. A szilárd anyagot elkülönítjük, háromszor mossuk 10 cm3 izopropiloxiddal és csökkentett nyomáson (27 kPa) 20 °C-on szárítjuk. 1,2 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-dietoxifoszforilamino-8-oxo- 3-(2- -toziloxi-vinil)-5 -tia-1 -aza-biciklo(4,2.0)okt-2-ént kapunk, az E és Z izomer elegyeként (NMR alapján arányuk 90:10) krémszínű szilárd anyag alakjában. IV spektrum (CHBr3), a jellemző sávok helye (cm'1): 3380, 1780, 1720, 1630, 1590, 1490, 1370, 1190,1175, 1070,1050,1015, 970,755. Proton-NMR spektrum (CDC13, 350 MHz, delta ppm-ben, J Hz-ben): - az E izomer esetében: 1,3-1,42 (mt, 6H, (CH3CH20)2P0), 2,46 (s, 3H, tozil -CII3), 3,40 és 3,53 (2d, J= 18, 2H, -SCH2-), 3 51 (t, J=10,5, 1H, NH=), 4,05-4,25 (mt, 4H, (6l3CH20)2PO-), 4,95 (d, J= 5, IH, 6. helyzetű H), 6,88 és 6,94 (2d, J= 13, 2H, -CHCH0-S02), 6,89 (s 1H, -C02CH=), 7,2-7,50 (mt, 12H, aromás), 7,74 (d, J= 7,5, 2H, tozil-S03 orto),- a Z izomer esetében (jellemző szignálok): 2,50 (s, 3H, tozil-CH3), 4,99 (d, J= 5, 1H, 6. helyzetű H), 6,12 és 6,43 (2d, J= 7,2H, -CH=CH-OS02-), 6,95 (s, 1H,-C02CH=). 1,2 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-dietoxifoszforüamino-8-oxo-3- (2-totiloxi-vinil)- 5 -tia-1 -aza-biciklo(4 .- 2.0)okt-2-ént (az E és Z izomer 90.10 arányú elegye) és 0,5 g 4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4- -perhidrotriazin-nátriumsót 12 cm3 vízmentes N,N-dimetilformamidban oldunk, az oldatot 3 órán át 22 °C-on kevertetjük, majd 100 cm3 etilacetáttal és 30 cm3 desztillált vízzel hígítjuk. A szerves fázist négyszer mossuk 30 cm3 desztillált vízzel, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa), 35 °C-on szárazra pároljuk. A kapott maradékot 15 cm3 (2:1 térfogat-arányú) metilénkloridázopropiloxid elegyből kristályosítjuk. A kristályokát elkülönítjük, háromszor mossuk 2 cm (1:1 térfogat-arányú) izopropiloxid és metilénklorid eleggyel, majd háromszor 5 cm3 izopropiloxiddal és csökkentett nyomáson (27 Pa) 20 bC-on szárítjuk. 0,6 g 2- -benzhidriloxikarbonil-3 -(2-[4- (2,2-dimetoxi-etil)-5,6- -dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3il]-tio-vinil)-(7-dietoxifoszfoiüamino-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo(4 2.0.)okt-2-ént (E izomer) kapunk, fehér kristályos por alakjában, op.; 158-160 °C. 0,4 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-dietoxifoszforilamino3- (2-(4-(2,2-dimetoxi-eítI)-5,6-dioxo-l,4,5,6- -tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il]- tio-vinil> 8-oxo-5-tía-l-aza-biciklo(4.2,0)okt-2-ént (E izomer) 4 cin3 85%-os 8 2 ortofoszforsavban oldunk, az oldatot 10 órán át 20 °C-on kevertetjük, majd 50 cm3 etilacetáttal hígítjuk és 15 percen át jeges vízfürdőben folytatjuk a keverést. A csapadékot elkülönítjük, ötször mossuk 10 cm3 etilacetáttal és csökkentett nyomáson (27 Pa), 20 °C-on szárítjuk. 0,2 g 7-amíno-2-karboxi-3-[2-(5,6- -dioxo4-formil-metil-l,4,5,6-tetrahidro- 1,2,4-triazin-3-il)- tio-vinilj-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo(4.2.0)okt-2- -én-foszfátot (E izomer) kapunk, krémszínű szilárd anyag alakjában. IV spektrum (KBr), a jellemző sávok helye (cm'1 ); 3300-2000,1780,1715,1585,990. 3 g 7-amino-2-karboxi-3-[2-(5,6-dioxo-4-formil-metil-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin3-il)-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én-foszfátot (E izomer) 50 cm3 dimetil-acetamidban oldunk, az oldatot 5 °C-ra hűtjük és kevertetés közben hozzácsepegtetjük a p-toluolszulfonsav és a 2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsav (szin izomer) anhidridjének acetonos oldatát. Ez utóbbit a D. Theodoropoulos és J. Gazopoulos (Paptide Synthesis, I 27, 2091, 1962) által leírt módszer alkalmazásával állítjuk elő, a 2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-metoxiiminoecetsav szin izomerje 2,72 g súlyú trietilamin sójából kiindulva. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a keverést 1,5 órán át folytatjuk, a reakcióelegyet 500 cm3 vízzel hígítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot négyszer mossuk 100 -cm3 vízzel és újra feloldjuk 100 cm3 hangyasavban, az oldatot 20 cm3 vízzel hígítjuk és 10 percen át 50 °C-on kevertetjük. Az oldatot 7 Pa nyomáson 30 °C-on szárazra pároljuk, a szilárd anyagot háromszor felvesszük 50 cm3 acetonban — és két acetonos kezelés között szárazra pároljuk - , majd 50 cm3 acetonban oldjuk, szűrjük, a szilárd anyagot 50 °C-on háromszor mossuk 50 cm3 acetonnal és vákuumban szárítjuk. 2,4 g 7-[2-(2-amino4-tiazolil>2-metoxiimino-acetamido]-2-karboxi-3-[2- (5,6-dioxo4-formjl-metil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin3-il)-tio-vinil]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént (szin izomer, E alak) kapunk, krémszínű por alakjában. Ez a tennék azonos a 883.416. sz. belga szabadalmi leírás 12. referencia-példája la változata szerint kapott vegyülettel. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az I általános képletű 3-vinjl-cefem-karbonsav-származékok előállítására - a képletben Rj jelentése -OZ, általános képletű csoport, amelyben Z2 jelentése alkil- vagy fenilcsoport; R2 jelentése benzhidiil-, benzil-, p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzíl- és 2,2,2-triklór-etil-csoport közül kiválasztott védőcsoport,R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidinogyűrűt alkotnak, és az említett alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomot tartalmaznak, továbbá a biciklooktén-gyűrű 3-helyzetében lévő helyettesítő E-konflgurációjú -, azzal jellemezve, hogy egy ül általános képletű vegyületet - a képletben R3 és R* a fenti jelentésű, RT és R2 jelentése egymástól függetlenül IV általános képletű csoport, amelyben X2 jelentése oxigénatom és R» jelentése alkil- vagy fenilcsoport, vagy V általános képletű aminocsoport, amelyben R9 és Rl0 jelentése azonos R3 és R* fenti jelentésével - egy VI általános képletű 186,559 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
