186559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 186.559 2 A találmány tárgya eljárás I általánqs képletű új 3- -aminovinil-cefalosporin-származékok előállítására. A 883.416 számú belga szabadalmi leírásban különböző helyettesített 3-aminovinil-cefalosporin-származékokat ismertetnek, amelyek közti termékként használhatók gyógyászati hatással rendelkező cefalosporinok előállítására. Az I általános képletben a biciklooktén-gyűrű 3- -helyzetű szénatomján lévő helyettesítő transz-konfigurációjú; R, jdentése -OZ, általános képletű csoport; amelyben Z2 jelentése alkil- vagy fenilcsoport; R2 jelentése benzhidril-, benzil-, p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzü- és 2,2,2-triklór-etilcsoport közül kiválasztott védőcsoport; R3 és R, jelentése azonos vagy eltérő alkilcsoport, vagy a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, piperidinogyűrűt alkotnak, és az említett (vagy a következőkben említendő) alldlcsoportok — hacsak mást nem közlünk - egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1—4 szénatomosak. A következőkben a transz-konfigurációt E-vel és a cisz-konfigurációt Z-vel jelöljük. A találmány szerint azokat az I általános képletű termékeket, amelyekben R3 és R, jelentése az előzőekben megadott, olymódon állíthatjuk elő, hogy egy — adott esetben in situ előállított — III általános képletű vegyületet — e képletben R3 és R4 jelentése az előbbiekben meghatározott, és R7 és R7 jelentése azonos vagy különböző, mégpedig IV általános képletű csoport — e képletben X2 jelentése oxigénatom és R* jelentése alkil-vagy fenilcsoport -, vagy V általános képletű aminocsoport - e képletben R9 és R10 jelentése azonos R3'nak és R4- nek a III általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésével —, egy VI általános képletű cefalosporin-származékkal reagáltatunk; ez utóbbi képletben R, és R2 jelentése az előzőkben megadott és e származék 3-metil-2-biciklooktén- vagy -3-biciklooktén vagy 3-metilén-biciklooktán-alakban fordul elő. Általában szerves oldószerben, például egy amidban (például dimetilformamidban, dimetilacetamidban vagy hexametil-foszfortriamidban), nitrilben (így acetonitrilben), észterben (így etilacetátban), éterben (amilyen a dioxán) vagy egy klórozott oldószerben (mint 1,2-diklóretánban) vagy ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre a műveleteket, 20 °C és a reakcióelegy visszafolyatáá hőmérséklete közötti hőmérsékleten. Ha olyan III általános képletű terméket választunk, amelyben az V csoport -NR3R4-től eltérő, az ilyen vegyületet előnyösen úgy választjuk meg, hogy a HNR9R,o amin illékonyabb legyen, mint a HNR3R4 amin. A III általános képletű termékek a H. Bredereck és társai által leírt eljárások szerint (Chem.Ber.IOI, 41, /1968/, 101, 3058, /1968/ és 106, 3725, /1973/) állíthatók elő. A VI általános képletű cefalosporin-származékok az A. Morimoto és társai által leírt módszerrel (J.C.S. Perkin I., 1109, /1980/) állíthatók elő, egy VII általános képletű halogenidből — e képletben R, jelentése az előbbiek szerint és Hal jelentése halogénatom - e képletben R2 jelentése az előbbiek szerinti —, vagy alkalmazhatjuk erre a célra a következőkben a példákban említett módszerek valamelyikét is. A VU általános képletű halogenid a K. Sasse által leírt módszerek valamelyikével (Methoden der organischen Chemie, Vol. 12, 2. rész, p. 274 Houben-Weyl, G. Thieme Verlag, Stuttgart, /1964/) állítható elő. A VIII általános képletű 6-amino-cefalosporinok a 883.416 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. Az I általános képletű új termékek közti termékként használhatók fel a 883.416.sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett 3-tiovinil-cefalosporinok előállítására, amelyek a IX általános képletnek felelnek meg, e képletben I) R jelentése a következő csoportok valamelyike, 1) alkil, L-2-amino-2-karboxi-etil, fenil, 2) 2-piridil, 3-piridil vagy 4-piridil, adott esetben N-oxid alakban, 3) 2-pirimidinil, 6-helyzetben (alkil-, metoxi-, aminő- vagy acilamino-csoporttal) helyettesített 3-piridazinil- és adott esetben N-oxid alakban jelenlevő 6-piridazinil vagy tetrazolo/4,5-b/-6-piridazinil, 4) 4-helyzetben helyettesített 5,6-dioxo-l,4,5,6- -tetrahidro-1,2,4-triazin-3il, vagy 1-helyzetben helyettesített 1,3,4-triazol-5-i1, vagy 2-alkoxikarbonil-l, 3 4-triazol-5-il, mimellett a helyettesítők jelentése a következők valamelyike : a) 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely alkoxi-, alkiltio-, feni1-, formil-, karbamoii-, altólkarbamoil-, dialkilkarbamoil- acil-, alkoxikarbonil- vagy 2-tiazolidinil-csoporttal lehet helyettesítve; b) allil-, 2,3-dioxi-propil-, l,3-dioxi-2-propjl-, 2-formil-2-hidroxi-etil-, 3-formiloxi-2-hidroxi-propil-, 2,3- -biszformiloxi-propil- vagy lß-bisz-formiloxi-2-propil-cső port; c) 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely a következő csoportok valamelyikével helyettesített; hidroxi-, karbamoiloxi-, aciloxi- (amelyben az acil rész amino-, alkilamino- vagy dialkilamino-csoporttal lehet helyettesítve), alkilszulfinil-, alkilszulfonil-, amino-, alkilamino-, acil-amino- (amelyben az. acil rész hidroxi-, amino-, alkilamino- vagy dialkilamino-csoporttal lehet helyettesítve), alkoxikarbonil-amino-, ureido-, altólureido-, diaitól-ureido-csoport; d) egy Xa vagy Xb általános képletű csoport, amely ben, alk jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport, Xtóta és Yalta azonos és oxigén- vagy kénatomot Ralfa pedig alkilcsoportot jelent, vagy Xalfa és yalfa azonos vagy különböző és oxigén- vagy kénatomot jelent, és az Ralfa csoportok együtt egy 2 vagy 3 szénatomos alkilén-csoportot jelentenek, és R^éta jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport; e) 2-5 szénatomos, alkoxi-imino- vagy hidroxi-imino-csoporttal helyettesített alkilcsoport, 5) 1,4-dialkil-5,6-dioxo-l,4,5 6-tetrafűdro-l ,2,4-triazin3-jl-, l-alkü-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4- -triazin-3-il- vagy 2-altól-5,6-dioxo-l,2,5,6-triazin-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-ilcsoport; 6) 1,3,4-triazol-5.il-, l,2^-triazol-5-U-vagy 1-altól-1,2,4-triazol-5-alcsoport, amely utóbbi 3-háyzetben allcoxikarbonil-csoporttal lehet helyettesítve; 7) a) 1 ß,4-tiadiiazal-5-ilcsoport, amely adott esetben a következő csoportok valamelyikével lehet helyettesítve: áltól, trifluormetil, alkoxi, alkiltio, hidroxi-altóltio - amelyben az altólrész 2-4 szénatomos -, alkilszulfonil, hidroxi, hidroxialkil, karboxi, karboxialtól, amino, alkilamino, dialtólamino, aminoalkil, altólamino-alkil, dialkilamino-altól, acüamino vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
