186538. lajstromszámú szabadalom • Eljárás brómhexim-tartalmú késleltetett hatású gyógyszerkészítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás brómhexint vagy sóját tartalmazó, bevont gyógyszerkészítmények előállítására. Ezek a perorálisan beadható készítmények a bevonat dializáló membránként való működése következtében a gyomor- és bélrendszerben a hatóanyagot szabályozott módon, késleltetve adják le. A brómhexint [N-ciklohexiI-N-metil-(2-amino-3,5- -dibróm-benzil)-amin] és hidrokoloridja évek óta bevált hatóanyag. A patológiásán módosult váladékképződéssel járó légzőszervi betegségeknél a brómhexin gyógyászati hatását egyszerű és kétszeres vakpróbák alapján többször igazolták. Az említett hatás mellett a brómhexin a köhögést is befolyásolja. Kedvezően hat a köhögés frekvenciájára, a köhögési rohamok gyakoriságára és a köhögés hangerejére,A betegek minden esetben a légzés könnyebbé válását tapasztalják. Az említett okok miatt a betegek részére számos előnyt nyújtana különösen éjszaka egy késleltetett, elnyújtott hatású készítmény, mivel a nagy bevételi időszakok következtében a nem elnyújtott hatású brómhexin gyógyszerkészítmények szubterápiás vérszintjének kialakulását kiküszöbölné. ; Az évente mindig visszatérő akut légcső gyulladás és hörghurut kezelése mellett a brómhexin legjobban , a krónikus hörghurut, hörgasztma és krónikus arcüregi gyulladások - amelyek gyógyítása és kezelése hosszabb időt igényel - kezelésénél vált be. Itt is a napi bevételek számának csökkenése a hosszú ideig tartó gyógyszerszedés miatt különösen jelentős kényelmi szempontok javulását idézi elő a betegeknél. A brómhexin késleltetett hatású készítménynek előzőekben vázolt nyilvánvaló előnyei miatt megvalósítására számos próbálkozás volt. Azonban meg kellett állapítani, hogy a bélrendszerbe a gyomornedveknek ellenálló formában bejuttatott, mikronizált brómhexin-hidroklorid sem vezetett említésre méltó felszívódáshoz. Ilyen esetekben eredményesnek bizonyultak olyan próbálkozások, amelyekben a hatóanyagot emulgeátorral keverték össze, amely a bélnedvben a hatóanyagot szolubilizált formában tette szabaddá. De ezzel a formával sem volt megvalósítható a bélből való felszívódás. Egy hatásos késleltetett készítmény kifejlesztéséhez valamely hatóanyagnak általában a következő feltételeket kell kielégítenie: a teljes gyomor- és bélrendszerben jó, pH-tól független oldhatóság; a gyomor- és bélrendszer felszívódáshoz képest részében a felszívódási sebesség ne változzon. Kitűnt, hogy a brómhexin az említett előfeltételeket nem elégíti ki: Vizes közegben csak savas közeg esetén oldódik, 4 pH-érték felett az anyag vízben gyakorlatilag oldhatatlan. Ez azt jelenti, hogy a brómhexin csak a gyomor- és bélrendszer felső részében oldódik és innen szívódik fel, miközben a bélrendszerben fellépő magasabb pH-értékeknél oldatlan marad és nem szívódik fel. Mivel a gyomorban és a felső bélszakaszban (kielégítően savas pH) az áthaladási idő viszonylag rövid (körülbelül 0,5-1 óra), körülményes több órán át tartó felszívódást elérni. Ezenkívül a gyomorban és a különböző bélszakaszokban a tartózkodási idő rendkívül változó lehet, azaz egy olyan anyagnál, amelynek oldhatósága a pH-tól függ, az inter- és intraindividuális vérszintingazodások természetszerűen szélsőségesen nagyok, ha a készítmény a késleltette« formákhoz szükséges lassú felszabadulással bír. 2 Ha a brómhexint a különböző bélszakaszokban oldott formában is juttatjuk be, a felszívódás mértéke a nyombélből a vastagbélbe erősen csökken. Általában nem okoz nehézséget jól oldódó és a pH-tól messzemenően függetlenül jól oldódó hatóanyagokból késleltetett hatású készítmények megvalósítása. A késleltetett tulajdonságok például úgy hozhatók létre, hogy 1. a hatóanyagot a segédanyagokkal együtt úgy'készítik ki, hogy csak nagyon lassan szabaduljon fel, például egy nagyon lassan oldódó mátrixba beágyazással; 2. a hatóanyagot a segédanyagokkal együtt tablettákká, labdacsokká stb. alakítják, majd bevonattal látják el, amelynek következtében a hatóanyag lassan szabadul fel. Azonban kitűnt, hogy a brómhexin jól oldódó sóinak alkalmazásával sem valósítható meg egy késleltetett készítmény, mivel csak a savas sókkal önmagukban a brómhexin oldhatóságának pH-tól való szélsőséges függősége nem hidalható át. Például ha a brómhexin-hidrokloridot késleltetett hatású matrix-tablettává dolgozzuk fel (11. példa), ebből a formából a brómhexin kioldódása csak addig szabadul fel, amíg a tabletta a gyomor savas közegében van. Ha a matrix-tabletta a vékonybélbe jut, a hatóanyag felszabadulása és így a felszívódás is, gyakorlatilag megszűnik. A gyomornedv a savas sókat pillanatok alatt gyakorlatilag odlhatatlan brómhexin bázissá tompítja. A brómhexin bázis oldhatósága foszfát-puff erben a következő: pH 4,5 0.065% pH 5,0 0,015% pH 6,0 0,003% pH 6,5 0,001% pH 7,0 0,00003% A szakember érthető módon a fenti, szélsőségesen alacsony oldékonyság és az említett in vivo előkísérletek alapján működőképes késleltetett készítmény kifejlesztését kizártnak tekintheti, ha feltételnek számít, hogy a bélrendszer pH tartományában is a brómhexinnek oldott, feszívódásra képes formában órák hosszat rendelkezésre kell állnia. Meglepő módon sikerült olyan késleltetett hatású brómhexin készítményt kidolgozni, amely a brómhexin különleges fizikai és biokémiai tulajdonságait teljesen számításba veszi és hosszantartó brómhexin vérszintet hoz létre. Ez úgy sikerült, hogy alkalmas módon többfajta technológiát alkalmaztunk, amelyek kombinációja a szakember számára előre nem várható, kedvező eredményhez vezetett. A következő elvek alapján dolgoztunk: 1. A brómhexinnek a bélrendszer nagyobb pH-értékénél jelentkező oldhatatlanságát savas kémhatású anyagok hozzáadásával hidaltuk át. 2. A brómhexinből, illetve brómhexinsóból és a savas kémhatású anyagokból kialakított gyógyszerformát olyan membránnal vettük körül, amely egyrészt különleges a brómhexinhez szabott felszabadulási jellemzőket mutatja, másrészt a rendesen lényegesen gyorsabban feloldódó savas anyagokat megfelelő hosszú ideig a gyógyszerformában visszatartja. A találmány tárgya tehát eljárás a) brómhexinből és/vagy sóiból álló gömbalakú részecskék előállítására, amelyek diffúziós membránnal vannak bevonva és előnyöse« kemény 186.538 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
