186523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin származékok előállítására
1 2 rét képező (XXIV) általános képle tü vegyüleket — a képletben A, R2, R3, R4 és Rs jelentése a fenti, R10 és R11 pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoportot jelent - és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXV) általános képletű vegyületeket - a képletben A, R2, R3, R4 és Rs jelentése a fenti, Hal pedig halogénatomot jelent - Rl0R11NH általános képletű vegyületekkel - a képletben R10 és R11 jelentése; a fenti - reagáltatjuk. „ A (XXV) általános képletű vegyületekben Hal például klóratomot jelenthet. A reakciót vizes közegben vagy megfelelő szerves oldószer, például toluol vagy metilén-diklorid jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót az elegy melegítésével gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. Ha R1 "R11NH általános képletű reagensként aimetil-amint használunk fel, ezt a vegyületet magában a reakcióelegyben is kialakíthatjuk dimetil-formamidból, ebben az esetben oldószerként dimetil-formamidot is alkalmazhatunk. A Ha helyén klóratomos tartalmazó (XXV) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő karbonsavakat szobahőmérsékleten, szerves oldószer, például metilén-diklorid jelenlétében, katalitikus mennyiségű dimetil-formamid felhasználása mellett oxalil-kloriddal reagáltatjuk. m) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XXVI) általános képletű vegyületeket — a képletben A, R , R3, R4, R5^ és R6 jelentése a fenti — és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXV1I1) általános képletű vegyületeket — a képletben A, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti - metanollal vagy etanollal észterezzük. Az észterezést például úgy végezhetjük, hogy először a (XXVII) általános képletű karbonsavakat megfelelő savhalogenidekkel, például tionil-kloriddal reagáltatjuk, majd a kapott terméket metanollal vagy etanollal kezeljük. A reakciót a kapott terméket metanollal vagy etanollal kezeljük. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben egyaránt végrehajthatjuk, n) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XXVIII) általános képletű vegyületeket — a képletben A, R1, R2, R4 és R5 jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy A csak ciklopropil-csoporttól eltérő jelentésű lehet — és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXIX) általános képletű vegyületeket — a képletben A, R1, R2, R4 és R3 jelentése azonos a (XXVIII) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban közöltekkel — savval reagáltatjuk. Savként például hidrogén-halogenideket, így sósavat, vagy trifluorecetsavat használhatunk fel. A sósavat vizes oldatban (például 1 móltól a telítési értékig terjedő koncentrációjú vizes formájában) vagy szerves oldószerrel, így etil-acetáttal készített oldatként egyaránt felhasználhatjuk. A szerves oldószerrel készített savoldat koncentrációja például 2—6 mól lehet. A trifluor-ecetsavat tömény savként vagy 5-10 térfogat% vízzel hígítva használhatjuk fel. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten végezzük. o) Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XXX) általános képletű vegyületeket — a képletben A R1, R2, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, azonban R csak hidroxil- vagy karboxil-szubsztituenst hordozó fenilcsoporttól eltérő jelentésű lehet — és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit a találmány szerinti úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXVIII) általános képletű vegyületeket savmegkötőszer jelenlétében R® Hal általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — a képletekben A, R1, R2, R4, R5 és R* jelentése azonos a (XXX) általános képlettel kapcsolatban közöltekkel, Hal pedig halogénatomot jelent. Az R6 Hal általános képletű reagensben Hal például jódatomot jelenthet. Savmegkötőszerekként például alkálifém-karbonátokat, így kálium-karbonátot alkalmazhatunk. A reakciót rendszerint szerves oldószer, például valamely 1-3 szénatomos alkalnol, így etanol jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy az elegy melegítése közben hajtjuk végre. Ezzel az eljárással az Ry helyén hidrogénatomot tartalmazó kiindulási anyagokból a megfelelő dialkil-származékokat (R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó végtermékeket) is előállíthatjuk. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit a legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmazó racém (1) általános képletű vegyületek rezolválásával különíthetjük el. Rezolválószerként például optikailag aktív borkősavat, dibenzoil-borkősavat vagy di-(p-toluil)-borkősavat használhatunk fel. A reakciót megfelelő oldószer, például valamely 1—3 szénatomos alkanol,. így metanol vagy etanol jelenlétében végezzük, az alkanolhoz adott esetben segédoldószerként vizet, etil-acetát vagy dietil-étert is adhatunk. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik 5-hidroxi-triptamin-antagonista hatását a következő farmakológiai kísérletekkel mutattuk ki: 1. 5-Hiroxi-triptarrún-receptor-megkötő hatás vizsgálata in vitro körülménye között a) Triciummal jelzett 5-hidroxi-triptámin (3H-5HT) megkötésének vizsgálata: Ebben a kísérletsorozatban a hatóanyagok és a centrális 5-Ht, receptor közötti affinitást vizsgáltuk (Molecular Pharmacology 16, 687 /1979/). A vizsgálatokhoz patkányok agy szöveteiből elkülönített synaptospmális preparátumot használtunk fel, és azt vizsgáltuk, hogy az adott hatóanyag mennyire képes a preparátum receptroaihoz kapcsolódó 3 H-5-Ht-t kiszorítani. Az első kísérletsorozatban a hatóanyagokat 3 jug/ml koncentrációban vizsgáltuk, és azokat a vegyületeket tekintettük hatásosaknak, amelyek a specifikus kapcsolódást 30%-nál nagyobb mértékben gátolták. A hatásosaknak bizonyult vegyületeket abszolút hatáserősségük meghatározása céljából más koncentrációkban is vizsgáltuk, és a hatáserősséget plJ0 egységekben (a specifikusan kötött 3H-5-HT 5-%-ának kiszorításához szükséges hatóanyag-koncentráció tizes-alapú negatív logaritmusa) fejeztük ki. b) Triciummal jelzett spiroperidol (3 H-spiroperidol) megkötésének vizsgálata: Ebben a kísérletsorozatban a hatóanyagok és a centrális 5-HTj receptor közötti affinitást vizsgáltuk (Molecular Pharmacology 16, 687 /1979/). A vizsgálatokhoz patkányok agykérgéből elkülönített synaptosomális preparátumot használtunk fel, és azt vizsgáltuk, hogy a hatóanyag mennyire képes a preparátum receptoraihoz kapcsolódó 3 H-spiroperidolt kiszo-5 186.523 S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
