186519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-(karbamoil-amino)-4-aril-2-matil-tetrahidro-izokinolin származékok előállítására
Találmányunk gyógyászatilag hatásos új 8-(karbamoi!-amino)-4-aril-2-melil-tetrahidro-izokinolin-származékok előállítására vonatkozik. Az aminocsoporton telített vagy telítetlen, legfeljebb 6 szénatomos alifás karbonsavból, aromás karbonsavból vagy 7-10 szénalomos arilalifás karbonsavból leszármaztatható acilesoporttal helyettesített 8-amino-4-aril-2-alkil-tetrahidro-izokinolin-származékokat az 1,164.192 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban írtak le. E vegyületek központi idegrendszeri serkentő és timoleptikus hatással rendelkeznek. Hasonló származékok az 1,670.848 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétett szabadalmi bejelentésben és az 1,795.829 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétett szabadalmi bejelentésben is ismertetésre kerültek. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű 8-(karbamoiI-amino)-4-aril-2-metil-tetrahidroizokinolin-származékok (mely képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, oly módon, hogy a) valamely (II) általános képletü 8-amino-4-aril-2-metil-tetrahidro-izokinolin-származékot (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletü izocianáttal reagáltatunk (meíy képletben R jelentése a fent megadott); vagy b) valamely (IV) általános képletü vegyületet (mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott) gyűrüzárunk; majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárás szerint előállított (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmas savval képezett addíciós sójává alakítunk. A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 - előnyösen 1-4 - szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobulil-csoport, stb.). A „halogénatom” kifejezés a fluor-, bróm- és klóratomot öleli fel. Az (I) általános képletü vegyületek savaddíciós sói gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók (pl. ásványi savakkal, mint pl. hidrogén-halogenidekkel, előnyösen sósavval vagy hidrogén-bromiddal; vagy kénsavval vagy foszforsavval illetve hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, tejsavval, maleinsavval, borkősavval, benzoesavval, szalicilsavval, stb. képezett sók) lehelnek. Az (I) általános képletü vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 8-(n-butil-karbamoil-amino)-4-(p-kiór-fenil)-2- metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 8-(n-butil-karbamoil-amino)-2-metil-4-(p-lolil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, különösen maleinátjaik. A találmányunk szerinti a) eljárás során a (II) általános képletü amino-vegyület és a (III) általános képletü izocianát reakcióját oldószeres közegben végezzük el. Reakcióközegként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xilolt, stb.) alkalmazhatunk. A reakciót melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el. A reakcióelegy feldolgozását önmagában ismert módszerrel hajthatjuk végre. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. A (II) általános képletü kiindulási anyagokat az (V) általános képletü vegyületek (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) gyűrüzárásával állíthatjuk elő. A reakciót a b) eljárással analóg módon hajthatjuk végre. A találmányunk szerinti b) eljárásnál a gyűrüzárást savas katalizátor jelenlétében végezzük el. E célra ásványi savakat (pl. kénsavat, polifoszforsavat, stb.) vagy Lewis-savakat (pl. bór-trifluoridot, alumínium-kloridot, cink-kloridot, ón-kloridot, stb.) alkalmazhatunk. A kénsav igen előnyös savas katalizátornak bizonyult. A reakciót szerves oldószeres közegben végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket (pl. rnetilén-kloridol, kloroformot, stb.) alkalmazhatunk. A reakcióhőmérséklet a katalizátor aktivitásától függ. Amennyiben katalizátorként kénsavat alkalmazunk, a reakció már 0-6 °C-on gyorsan végbemegy. A reakcióelegy feldolgozását önmagában ismert módszerekkel végezhetjük el. Kénsavas katalizátor felhasználása esetén a kénsavas reakcióelegyet jégre öntjük és a terméket lúgositás után extrakcióval izoláljuk. Az extrakcióhoz előnyösen klórozott szénhidrogéneket (pl. kloroformot) alkalmazhatunk. A (IV) általános képletü kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet a megfelelő (Ili) általános képletü izocianáttal reagáltatunk. A reakciót az. a) eljárással analóg módon hajthatjuk végre. Az (V) általános képletü vegyületek ismertek (1,164.192 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Az (I) általános képletü vegyületeket kivánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzést önmagában ismert módon, az (I) általános képletü vegyület és előnyösen sztöchiomelrikus mennyiségű megfelelő sav inert szerves oldószerben történő reagáltatásával végeztetjük el. À találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletü vegyületek számos értékes központi idegrendszeri hatással rendelkeznek és a gyógyászatban elsősorban antidepresszív és/ vagy antiparkinzon szerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletü vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és inert nem-toxikus szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket orális (pl. tabletta, kapszula, drazsé, oldat, emulzió vagy szuszpenzió) vagy parenterális (pl. injekciós oldatok) adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. Hordozóanyagként pl. talkumot, keményítőt, magnézium-sztearátot, magnézium-karbonátot, kalcium-karbonátot, vizet, alkoholokat, polialkílénglíkólókat, stb.) alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
