186518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-(amino-acil-amino)-4-aril-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin származékok előállítására
1 186 518 2 nos képletü vegyületet egy (VU) általános képletü to-halogén-savhalogeniddel reagáltatunk, majd a keletkező (V) általános képletü vegyületet (mely képletben, R, Híg és n jelentése a fent megadott) ciklizáljuk. 5 A (VI) és (VII) általános képletü vegyületek reakcióját a (IV) és (VII) általános képletü vegyületek reagáltatásával analóg módon, míg az (V) általános képletü vegyületek gyűrűzárását a (VI) általános képletü vegyületek ciklizációjával analóg módon fO végezhetjük el. A (IV) és (VI) általános képletü vegyületek közül több ismert (I 164 192 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). A találmányunk tárgyát képező eljárással előái- 15 lítható (I) általános képletü vegyületek számos értékes központi idegrendszeri hatással rendelkeznek és a gyógyászatban elsősorban antidepresszív és/ vagy antiparkinson szerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletü vegyületeket a gyógyá- 20 szatban a hatóanyagot és inert nem-toxikus szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket orális (pl. tabletta, kapszula, drazsé, oldat, emulzió vagy szuszpenzió) vagy pa- 25 renterális (pl. injekciós oldatok) adagolásra alkalmas formában készíthetjük ki. Hordozóanyagként pl. talkumot, keményítőt, magnéziurn-sztearátot, magnézium-karbonátot, kalcium-karbonátot, vizet, alkoholokat, polialkilénglikolokat stb.) alkal- 30 mazhatunk. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. nedvesítőszereket, szétesést elősegítő és ízjavító adalékokat, színezőanyagokat stb.) is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előáll!tása a gyógy- 35 szergyártás önmagukban ismert módszereivel történhet. Az (1) általános képletü vegyületek aktivitását az alábbi tesztekkel igazoljuk. 1. Akut loxieitás, s.c. kezdés után, 96 órás megfigyelési idő alatt mért DL50 érték. 2. A haloperidol 13 pmol/kg adagjával kiváltott katalepsziát az egerek felénél gátló s.c. dózis. 3. Az egerek spontán motilitását fokozó vagy csökkentő legkisebb i.p. adag. 4. A tetrabenazin 110 pmol/kg adagjával létrehozott katalepsziát az egerek felénél gátló s.c. dózis. 5. A tetrabenazin 79 pmol/kg adagjával kiváltott szemhejzárat az egerek felénél megakadályozó s.c. mennyiség. 6. A rezerpin 1.6 pmol/kg adagja után jelentkező végbélhőmérséklet-csökkenést gátló legkisebb s.c. dózis egéren. 7. A dopamin vérnyomásra és pislogóhártyára gyakorolt hatását fokozó legkisebb i.v. adag macskán. 8. A legkisebb, sztereotípiát kiváltó s.c. adag patkányon. 9. A substantia nigra eíektrolitikus sértése után a jellegzetes forgó viselkedést kiváltó adag patkányon. 10. A három héttel korábban petefészekirtott patkányokon 4 napon át 0,073 gmol/kg ösztradioilal való kezelés után szignifikáns prolaktin-szint csökkenést kiváltó adag. Az alábbi íeszt-vegyületeket alkalmazzuk: A vegyidet = 4. példa szerint előállított vegyület B vegyület = 8. példa szerint előállított vegyület C vegyidet = 10. példa szerint előállított vegyület D vegyidet =11. példa szerint előállított vegyület E vegyület = 13. példa szerint előállított vegyület F vegyület = 12. példa szerint előállított vegyület. I. Táblázat Tesztvegyület Teszt ed2 ed“ I 2 ED TI 3 ED + /-TI 4 ED TI 5 ED TI 6 ED TI A 653 86 8 206-3 62 11 43 15 86 8 1,4 B 1925 428 5 342-6 321 6 267 7 428 5 1,3 C 686 53 13 42-16 51 13 14 49 H 62 1,0 D 637 48 13 >40 <16 27 24 7,8 82 10 64 1,8 E 664 29 23 10-66 71 9 5 133 21 32 0,4 F 706 33 21 22-32 99 7 12 59 44 16 0,3 II. Táblázat 55 Tesztvegyület Teszt 7 8 9 10 A 5,2 89 144 B 4,3 > 178 96 C U 68 D 1,0 64 36 E 2,1 108 F 2,2 183 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk. 1. példa 8-(Etilamino-acetil-amino)-4-fenil-2-metil-1,2,3,4-telrahidro-izokinolin-maleinát előállítása 5,3 g (0,015 mól) 4-fenil-8-(kiór-acetil-amino)-2- metil-Í,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot
