186514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(1,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az új 9-(l ,3-dihidroxi•2-propoxi-meti1)-guanin és gyógyászati szempontból elfogadható sói, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A fenti vegyület és sói kiváló szelektív vírusellenes hatással rendelkeznek. A vírusos fertőzések elterjedtek, és sokféle tünetben nyilvánulhatnak meg. Egyes vírusos fertőzéseket könnyen leküzd a szervezet védekező mechanizmusa, ugyanakkor más, súlyosabb fertőzések tartós károsodáshoz, például vaksághoz vezethetnek, sőt, halállal is járhatnak. A Herpes vírusok képezik a vírusoknak egyik olyan csoportját, amely súlyos fertőzéseket okozhat. A vírusos fertőzések kezelésére jelenleg alkalmazott gyógyszerek sok esetben hatástalanok, vagy ha van is hatásuk, nagy dózis vagy folyamatos adagolás szükséges, s ennek következtében súlyos mellékhatások jelentkeznek, illetve a toxikusság okoz problémát, Ezért szükség van olyan vírusellenes hatású szerre, amely a jelenleg rendelkezésre álló gyógyszereknél kisebb dózisban hatásos, csökkentve ezáltal a mellékhatások valószínűségét. A 4.199.574. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (A) általános képletü vegyületeket ismertet, ahol X jelentése kénatom vagy oxigénatom, R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, azidcsoport, tiocsoport, alkiltiocsoport, amino-csoport, alkil-amino-csoport vagy dialkil-arnino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkiltiocsoport, acil-amino-csoport, aminocsoport, vagy azidcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú vagy gyűrűs alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, benziloxi-alkil-csoport vagy fenil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy alkilcsoport, R5 jelentése lúdrogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, benziloxicsoport, benzoiloxicsoport, benzoiloxi-metil-csoport, szulfamoiloxicsoport, foszfátcsoport, karboxi-propioniloxi-csoport, 1—8 szénatomos egyenes láncú vagy gyűrűs aciloxicsoport, például acetoxicsoport vagy egy -NHCO—Z általános képletű helyettesített karbamoilcsoport, ahol Z jelentése alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, amelyet adott esetben egy vagy több szulfonilcsoport, aminocsoport, karbamoilcsoport vagy halogénatom helyettesít, R6 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése oxigénatom és R2, R3, R4 és R6 jelentése hidrogénatom, akkor R1 aminocsoporttól eltérő vagy R1 metíl-amino-csoporttól eltérő, ha R5 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. A 4.199.574. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt (A) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik vírusellenes hatásúak. Lásd még Tetrahedron Letters, 21,327-30(1980). Azt találtuk, hogy az idézett amerikai leírásban nem ismertetett (I) képletű 9-(l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin és gyógyászatilag alkalmas sói meglepő módon különösen erős és szelektív vírusellenes hatásúak. Az (I) képletű vegyület szelektív hatása kiderül, ha a vegyületet összehasonlítjuk a 4.199.574. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, szerkezetileg leginkább közelálló vegyületek hatásával. A vírusellenes hatást értékelő teszten, amint azt az 5. példában részletezzük. A találmány az (I) képletű vegyület és sói előállításán túlmenően hatóanyagként e vegyületet vagy sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is kiterjed. A gyógyszerkészítmények más, hasonló hatású, gyógyászatilag aktív anyagokat is tartalmazhatnak, szinergetikus hatású kombinációk előállítása azonban nem tartozik a találmány körébe. A gyógyszerkészítmények a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagokat és/vagy segédanyagokat is tartalmazhatnak. Az (I) képletű 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil) -guanint és gyógyászati szempontból elfogadható sóit a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol R egy R”CO- általános képletű acilcsoportot és ebben R” 1—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy hasonló csoportot képvisel — hidrolizálunk, vagy b) valamely (X) általános képletű vegyület - ahol R’ védőcsoportot, még pedig adott esetben egy vagy két rövidszénláncú alkoxicsoporttal, célszerűen metoxicsoporttal, vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, célszerűen metilcsoporttal helyettesített benzilcsoportot képvisel - védőcsoportjait eltávolítjuk, vagy c) valamely (VIII) általános képletű vegyületből — ahol R és R’ a fenti jelentésűek — az R acúcsoportot és az R’ védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben az a)—c) eljárások bármelyikével kapott (I) képletű 9-(l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanint gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk, vagy az (I) képletü vegyület sójából a bázist felszabadítjuk, vagy az (I) képletű vegyület valamely sóját valamely más, gyógyászati szempontból elfogadható sóvá alakítjuk. A leírásban és az igénypontokban gyógyászati szempontból elfogadható sókon olyan sókat értünk, amelyek rendelkeznek a 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metÚ)-guanin biológiai hatékonyságával és tulajdonságaival, és amelyek nem kifogásolhatók biológiai vagy más szempontból. A sók lehetnek savaddíciós sók vagy fémsók, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfémsók. A savaddíciós sók képzésére alkalmas savak példáiként a következők említhetők: szervetlen savak, például sósav, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, foszforsav stb., szerves savak, például trifluor-ecetsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, p-toluol-szül fonsav stb. Alkalmas bázisok a sóképzéshez a szerves bázisok, a szervetlen fémbázisok, például réz vagy ezüst bázisok, és az alkáli fémbázisok, például az alkálifémhidroxidok, így a nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb. A találmány alapját az a felismerés képezi, hogy a guanin gyűrű 9-es helyzetébe bevitt 1,3-dihidroxi-2- -propoxi-metil-csoport biológiailag igen aktív vegyületet szolgáltat. Az (I) képletű vegyület és gyógyászatilag alkalmas sói hatékony vírusellenes hatást fejtenek ki embereknek, állatoknak, különösen emlősöknek vagy hidegvérő állatoknak, például halaknak vagy madaraknak történő beadása esetén. Az (I) képletű vegyület például igen aktív a következő vírusokkal szemben: Herpes Simplex vírus I és II, valamint hasonló víru186514 5 10 15 20 25 30 35 4° 45 50 55 60 2
