186510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mitomicin-analóg előállítására

1

2

4,02-nél semmi, új csúcsok 0,97-2,13 (széles m, 4), 2,17-3,13 (m, 4), 3,34,33 (m, 1), 4,67-5,73 (széles s,l).

39. példa

Mitomicin A-ból és a megfelelő aminokból mint kiindulási vegy illetékből az előző példákban ismertetett módszerekkel a következő vegy öletek állíthatók elő:

(a) 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-6-(2-fenil-l-aziridinil)-azirino[2’,3’:3,4]pirro- Io-[l ,2-a]indol-4,7-dion-karbamát,

(b) 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-6-[2-(metoxi-karbonil)-l-aziridinil]-azirino[2 ’ ,3 ’ :3,4 jpirrolof 1,2 -alindol-4,7 -dión -karbamát,

(c) 1 ,la-2,8,8a,8b-hexahidro-8-(lüdroxi-metU)-8a-mctoxi-6-(2-karboxamido-l-aziridinil)-azirino[2’,3 :

:3,4]-pirrolo [ 1,2-a]indol4,7 -dión-karbamát,

(d) 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-6-(4-formil-l-piperazinil)-aziririo[2 3 :3,4]pirrolo -[ 1,2-ajindol4,7 -dion-karbamát,

(e) 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-rhetil)-8a-metoxi-6-[4-(acetil-fenil)-l-piperazinil]-azirino[2',3 : :3,4]-pirrolo[l,2-a ]indol-4,7-dion-karbamát,

(f) 1 .la^.S.Sa.Sb-hexahidro-S-Qiidroxi-metil^-âa-metoxi-6-[4-(í-piperidil)-l-piperidilj-azirino[2’,3 : :3,4]-pirrolo[l ,2-a]indol4,7-dión-karbamát, és

(g) 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-6-[6-(klór-3-piridil)-amino]-azirino[2’,3’:3,4]-pirr olo [ 1,2-a Jin dol4,7-dion-karb a m át.

A fenti vegyületek jellemző adatai a következők: Vegyület Hozam Olvadáspont °C Uj NMR-csúcsok

(a)

37

16-167 (bomlik)

1,16-2,1 (dd, 1), 2,2- -2,9 (m, 2) 6,9-7,4 (m, 5)

(b)

73

125-130

(bomlik)

2,4-2,7 (m, 3), 3,73 (s,3)

(c)

47

bomlik<80

2.25- 2,75 (m, 3),

6.25- 7,15 (d, 2)

(d)

41

94-96

(bomlik)

2,38-3,05 (m, 4), 3,06-3,88 (m, 4), 8,13 (s,

(e)

20

133-136

(bomlik)

2,03 (s, 3), 2,27- -2,77 (m, 4), 3,34 (m, 4), 6,27-8,13 (dd,4)

(0

40

79-82

(bomlik)

1,18-1,85 (m, 8), 2,05-3,42 (m, 11)

(g>

49

200

(bomlik)

6,03-7,89 (m, 6)

Miként említettük;a 4 268 676 számú amerikai egyesült államokbeli leírásban ismertetett vegyületekhez hasonlóan a találmány szerinti eljárással előállított vegyiiletek is antibakteriális hatást fejtenek ki Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben, hasonló módon ahhoz, ahogy a természetben előforduló mitomicinek hatásukat kifejtik. Így ezek a vegyületek feltételezhetően felhasználhatók bakteriális eredeti fertőzések terápiájában embereknél és állatoknál.

A (II) általános képletű vegyületek tumorelleni hatását in vivo végrehajtott farmakológiái kísérletek eredményeivel demonstráljuk. Ezeknek a kísérleteinek a során egereknek változó nagyságú dózisokban adjuk be a kísérleti vegyületeket. A kísérleti állatokban előzetesen P388 leukémia került kiváltásra. A kísérleteket a Cancer Chemotherapy Resports, 3. rész.

3. kötet, 2. szám, 9. oldal (1972-ben jelent meg) szakirodalmi helyen a Lymphocytic Leukemia P338 - Protocol 1,200 címszó alatt ismertetett módon hajtjuk végre. Röviden összefoglalva úgy járunk el, hogy előzetesen intraperitoneálisan implantált 10® aszdteszes sejttel fertőzött CDF1 törzsbeli nőstény egereknek adjuk be a kísérleti vegyületeket, mégpedig a kísérlet első napján egyetlen egyszer. Ezután 35 napon át vizsgáljuk - többek között - a kísérleti állatok mortalitását.

Az 1-30. példák szerint előállított vegyületekkel kapott eredményeket az I. táblázatban adjuk meg. Az eredményeket úgynevezett optimális dózisban, vagyis az állat testsúlyára kifejezve olyan mg/testsúlykg dimenzióju dózisban adjuk meg, amelynél ismétlődően a maximális terápiás hatás jelentkezik. Megadjuk továbbá az átlagos túlélési időt (MST), mégpedig olyan értékkel, amelyet a következőképpen számolunk ki:

kísérleti állatok átlagos túlélési ideje kontrollállatok átlagos túlélési ideje . 100 = % T/C

A fentiekben ismertetett in vivo P388 teszt kapcsán szignifikáns tumorelleni terápiás hatásról akkor beszélünk, ha a % T/C érték 125, vagy ennél nagyobb. A minimális hatásos dózis (MED) az a mg/testsúlykg dimenzióban kifejezett legalacsonyabb dózis, amely 125-ös % T/C értéknél jelentkezik. Ezeket az értékeket tehát az I. táblázatban soroljuk fel. Érdemes megjegyezni, hogy a kivételesen magas MST-értékek arra útidnak, hogy a megadott dózisokban a kísérleti vegyületek lényeges toxidtástól mentesek.

I. Táblázat

A példa

Optimális

dózis

MST

száma:

mg/kg)

% T/C)

1

12,8

339

0,2

2 ;

3,2

211

0,4

3

12,8

150

0,8

4

6,4

211

0,2

5

6,4

178

0,4

6

25,6

144

12,8

7

6,4

175

0,8

8

25,6

255

1,6

9

25,6

239

1,6

10

12,8

217

0,8

11

6,4

131

3,2

12

12,8

217

1,6

13

25,6

217

1,6

14

12,8

222

0,8

15

6,4

200

0,8

16

12,8

313

<0,2

17

6,4

172

0,4

18

6,4

134

1,6

19

3,2

167

<0,2

20

12,8

194

0,4

21

12,8

183

0,2

22

25,6

206

0,2

23

12,8

161

0,8

24

6,4

261

0,4

25

6,4

232

0,4

26

12,8

216

0,2

27

25,6

222

0,2

28

3,3

261

<0,2

186.510

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

7