186510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mitomicin-analóg előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új mitomidn-analógok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek állatoknál kóros szövetképződéssel összefüggő állapotok kezelésére hasznosíthatók. A jelen bejelentés elsőbbségi napját követően megjelent 4 268 676 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban részletesen Ismertettük azt a kiterjedt kutatómunkát, amely olyan új és hasznos, a mitomicinekkel. szerkezetileg analóg vegyületek kidolgozására irányul, melyek antibiotikus hatásúak, csekély a toxicitásuk és állatoknál jelentős tumorgátló hatást fejtenek ki. Az említett leírásban ismertettük az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, X jelentése tiazolil-amino-, furfuril-amino- vagy (III) általános képletű csoport, és az utóbbiban R, R1 és R2 hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent, továbbá jelentésük eltérő vagy azonos lehet és R3 jelentése 2-6 szénatomot alkenil-, halogén-(2-6 szénatomot tartalmazójalkenil-, 2-6 szénatomot tartalmazó alkinil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, tienil-, formamii-, tetrahidrofuril- vagy benzol-szulfonamidocsoport. Az említett leírásban ugyanakkor ismertettük, hogy állatoknál kóros szövetképződéssel összefüggő állapotok kezelésére hasznosíthatók az (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és Z jelentése tiazolil-amino-, furfuril-amino-, ciklopropil-amino-, piridil-amino- vagy (IV) általános képletű csoport, és az utóbbiban Fr, R5 és R6 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot jelent, és jelentésük eltérő vagy azonos lehet, és R7 jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-, halogén-(2—6 szénatomot tartalmazójalkenil-, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-, 2)6 szénatomot tartalmazó alkinil-, halogén - -(1—6 szénatomot tartalmazó)alkil-, piridil-, tienil-, formamii-, tetrahidrofuril-, benzil- vagy benzol-szulfonamidocsoport. Felismertük, hogy a mitomicin-analógokkal szemben korábban említett követelményeket messzemenőkig kielégítik az új (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és X jelentése 1 —4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoporttal helyettesített kinolinil-amino-csoport, pirazolil-aminocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített tiazolil-aminocsoport, pirrolin-1-il-, indolin-1-il-, N-tiazolidinil- vagy N-tiomorfolinilcsoport, ciano-, fenil-, karboxamido- vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1-aziridi nil cső port, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, formil- vagy acetil-fenilcsoporttal helyettesített piperazino-csoport, hidroxivagy piperidinocsoporttal helyettesített piperidinocsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy halögénatommal helyettesített piridíl-aminocsoport, karboxanúdo-, merkapto- vagy metíléndioxicsoporttal helyettesített anilinocsoport, vagy (V) általános képletű csoport, amelynek képletében R hidrogénatomot vagy 1 -4 j szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent és R’ jelentése kinuklidinil-, 1-triazolil-, izokinolinil-, indazolil-, halogénatommal helyetesített benzoxazolil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített tiadizolil-csoport, benzotiadiazolilcsoport, butirolaktonilcsoport, adamantilcsoport, vagy helyettesített 1 -A szénatomot tartalmazó akilcsoport, éspedig merkapto-(l-4 szénatomos)alkil-, mono- vagy di(l—4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos jalkil-, (1-4 szénatomos )alkiltio-(l —4 szénatomos jalkilcsoport, (1—4 szénatomosjalkiltio(1—4 szénatomos jalkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatómos alkilcsoport, dano-(l 4 szénatomos)alkilcsoport, mono-, di- vagy tri(l -4 szénatomosjalkoxi-fenil-(1-4 szénatomos jalkilcsoport, fcnil-(3—5 szénatomosjcikloalkilcsoport, pirrolidino-(1-4 szénatomos jalkilcsoport, N-íl-4 szénatomos) alkil-pirrolidinil-( 1-4 szénatomosjalkilcsoport vggy N-morfolinil-(l-4 szénatomos alkilcsoport. A fentiekben említett alkilcsoportok tehát egyenes, elágazó vagy adott esetben zárt szénláncúak lehetnek. Az egyenes vagy elágazó szénláncúakra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil- vagy butil-csoportot, illetve az izopropil- és a terc-butil-csoportot, A (II) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy mitomicin A-t egy alkalmasan megválasztott aminvegyülettel reagáltatunk. Az N-alkil-mitomicin-származékok, például az N-metil-mitomicin-származékok hasonló módon állíthatók elő, egy megfelelően megválasztott aminvegyületet N-alkil-mitomicin A-val reagáltatva. Az utóbbiak például a Cheng és munkatársai által a J. Med. Chem., 20(6). 767-770 (1977 szakirodalmi helyen általánosságban ismertetett eljárásokkal állíthatók elő. Az előállítási eljárások eredményeképpen a kívánt termékek rendszerint olyan kristályos csapadékok formájában képződnek, amelyek készséggel oldódnak alkoholban. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagként egy vagy több (II) általános képletű vegyületet tartalmaznak, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. Daganatos megbetegedésekben szenvedő állatoknak beadva a (Ila) általános képletű vegyületek egyszeri dózisa mintegy 0,001 mg és mintegy 5,0 mg között változhat, de előnyösen mintegy 0,004 mg és mintegy 1,0 mg közötti. Az ilyen dózis napi dózisra átszámítva mintegy 0,1 —100 mg/testsúlykg, előnyösen 0,2-51,2 mg/testsúlykg értékeket reprezentál. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket, illetve gyógyászati készítményeket perenterálisan és különösen előnyösen intraperitoneálisan adjuk be. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban ismertetett reagáltatásokat szobahőmérsékleten (20 °C), külső hőenergiabefektetés nélkül hajtottuk végre, ha csak másképpen nem jelezzük. Ugyanakkor a reakdó lefutásának ellenőrézésére szolgáló vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokban előzetesen bevont szilikagél lemezeket és futtatószerként metanol és kloroform 2:8 térfogatarányú elegyét használtukba csak másképpen nem jeleztük. A példákban ismertetett mágneses magrezonandaspektroszkópiai vizsgálatoknál belső standardként tetra metil-szilánt használtunk, A ké186.510 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
