186494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidaropiridin-származékok előállítására
3 186-1 íi.-t 4 A találmány tárgya eljárás új 1,4-dihidropiridin-Bzármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A találmány szerinti vegyületek értágító és vérnyomáscsökkentő hatásúak és mint ilyenek kiválóan alkalmazhatók a vérkeringési rendszerre ható gyógyszerként. Ilyen célra már alkalmaztak ismert 1,4- -dihidropiridin származékokat is, példaképpen az alábbiakat soroljuk fel: S-l: 4-(o-nilro-fenil)-2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter, triviális neve: nifedipin (lásd az amerikai egyesült államokbeli 3,485,847 sz. szabadalmi leírást); S-2: 4-(m-nitro-fenil)-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-bÍ8z(£-propoxi-etilészter) (lásd a kinyomtatott 37,349/71 sz. japán szabadalmi leírást); S-3: 4-(m-nitro-fenil)-2-hídroxi-metii-6-melil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter (lásd a közzétett 5777/77 bz. japán szabadalmi bejelentést). Ezen a téren végzett további kutatásaink során sikerült új 1,4-dihidropiridin-származékokat előállítani és ez az új eljárás találmányunk tárgya. A találmány Bzerint előállítható új vegyületek szerkezete az ismertektől az 1,4-dihidropiridin gyűrű 2- és 3-helyzetében lévő szubsztituensekben különbözik, és ezek az ismert vegyÖletekhez képest jóval erősebben értágító hatásúak jóval gyengébb toxicités mellett, így gyógyszerként jól használhatók. A találmány tárgya tehát eljárás új, (I) általános képletű 1,4-dihidropiridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, melyeknek fokozott az értágító, illetve vérnyomáscsökkentő hatásuk és melyek különösen a vérkeringési rendszerre ható gyógyszerként alkalmazhatók. Az (I) általános képletben R1 jelentése formilcsoport, di( 1 —4 szénatomos) alkoxi-metilc8oport vagy hidroxi-metilcsoport; R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-5 szénatomos) alkoxi- (1-4 szénatomos )alkilcso port; Rs jelentése 1-4 szénalomos alkilcsoport, (1-5 szénalomos)alkoxi-( 1-4 szénatomos )alkilcsoport; (3-5 szénatomos)alkenil-oxi-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, halogén-(l-4 szénatomos)alkilcsoport vagy N-(l-4 szénatomos alkil)-N-rfenil-( 1-4 szénatomos )alkil ]-ami no-( 1-4 szénatomos )alkilcsoport; és R4 jelentése megegyezik R1 jelentésével vagy metilcsoport. A tah'-mány szerint az új (I) általános képletű vegvületekel - az R1, R3, illetve R4 szubsztituensek konkrét minőségétől függően - a következő eljárások valamelyikével állíthatjuk elő: a) eljárás: az (i) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (VI) általános képletű - e képletben R1» jelentése di(l-4 szénalomos)alkoxi-metilcsoporl, R4> jelentése metil- vagy di(l-4 szénatomo8)alkoxi-metilcsoport, míg R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - vegyületek előállításához valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű aminvegyülettel reagáltatunk vagy valamely (IV) általános képletű vegyületel valamely (V) általános képletű aminvegyülettel reagáltatunk, mely (II) - (V) képletekben R2, R3, R*n és R4a jelentése a mór megadott; b) eljárás: az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VII) általános képletű - e képletben R2 és R3 jelentése a már megadott, R’b jelentése formilcsoport és R4t> jelentése metil- vagy formilcsoport - vegyületek előállításához a megfelelő (VI) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk: c) eljárás: az (1) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VIII) általános képletű - e képletben R2 és R3 jelentése a mór megadott, R3c jelentése hidroxi-metilcsoport és R4c jelentése metil- vagy hidroxi-metilcsoport - vegyületek előállításához a megfelelő ( VI1 ) általános képletű vegyületet redukáljuk; d) eljárás: az (I) általános képletű részképletét vegyületek szükebb körét képező (XI) általános képletű - e képletben R1 és R2 jelentése a már megadott, R3b jelentése N(1-4 szénalomos alkil)-N-rfenil-( 1-4 szénatomos )alkil]-a-mino-( 1-4 szénalomos) alkilcsoport és R4í jelentése metilcsoport - vegyületek előállításához valamely (IX) általános képletű - e képletben R1, R2 és R4a jelentése a már megadott és Ii3s jelentése halogén-alkilcsoport - vegyületet valamely (X) általános képletű - e képletben R’ jelentése 1-4 Bzénatomos alkilcsoport ób R" jelentése fenil-(l,4- szénalomos) alkilcsoport - aminvegyülettel reagáltatunk. Az eddig leírt sajátosságokat, a találmány további sajátosságait, a találmány szerint előállítható különböző vegyületek szerkezeti jellemzőit, valamint az eljárás foganatositási módjait a továbbiakban részletesen ismertetjük és a konkrét példákkal íb bemutatjuk az eljárás néhány előnyős foganalositási módját. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek béri az R1, illetve R4 szubsztituenskénl jelenlévő dialkoxi-metilcsoporl lehet pl. dimetoxi-metil-, dietoxi-metil-, dipropoxi-metil-csoporl. Az R1, illetve R4 szubsztituens lehet hidroxi-metil- vagy formilcsoport is. Ha R2, illetve R3 jelentése alkoxi-alkilcsoport, a szubsztituens lehel ß-metoxi-elil-, 0-etoxi-elil-, ô-propoxi-etil, p-izopropoxi-etil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
