186490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(szubsztituált merkapto)-2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-sók előállítására
3 186490 4 A találmány tárgya eljárás az I általános képlett! új P-laktám-származékok előállítására. A képletben R( jelentése a-(4-alkil-2,3-dioxo-piperazinil)-karbonil-amino-fenil-acetil-, a-(alkoxi-imino)-amino-tiazclil-acetil-, a-(karboxi-metil-imino)-amino-tiazolil-acetil- vagy a-(karbamoil-acetiI-amino)-tíeniI-acetil-csoport ; R2 jelentése hidrogénatom, karbamoil-, alkoxi-karbonil- vagy halogén-fenil-alkil-csoport, és M+ jelentése hidrogénion vagy kation, és a fenti csoportokban megadott alkil- és alkoxirészek egyenes vagy elágazó szénláncűak, és 1—4 szénatomosak. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Az 1981. január 7-én nyilvánosságra hozott 0 021 678 számú európai szabadalmi bejelentés a 4-helyzetben szubsztituálatlan 3-acil-amino-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-származékokat ismertet. Az 1980. december 7-én nyilvánosságra hozott 165 427 számú japán szabadalmi bejelentés a 4-helyzetben alkilén-tiocsoporlon keresztül adott esetben szubsztituált karboxicsoporttal helyettesített 3-acilamino-2-oxo-azetidin-származékokra vonatkozik. A „kation” kifejezés valamilyen pozitív töltésű atomot vagy atomcsoportot jelent. A találmány szerinti ß-laktámok nitrogénatomján lévő Sj" M+” szubsztituens minden szulfonsav-sót felölel. A gyógyszerészetileg elfogadható sók természetesen előnyösek, bár más sók is használhatók a találmány szerinti termékek tisztítására vagy gyógyszerészetileg elfogadható sók előállítására alkalmas intermedierekként. A találmány szerinti szulfonsav-sók kationé s része vagy szerves vagy szervetlen bázisokból kapható. Ilyen kationos részek — a találmány oltalmi körének korlátozása nélkül — a következő ionok : ammonium- ; szubsztituált ammonium-, például alkil-ammónium-, így tetra(n-butil)-ammónium-, a továbbiakban tetrabutil-ammónium-; alkálifém-, például lítium-, nátrium- és kálium ; alkáliföldfém-, például kalcium- és magnézium- ; piridinium- ; diciklohexil-ammónium-; hidrabamínium-[azaz N,N'-bisz-(dehidroabietil)-elilén-diammónium-] ; benzathinium-(azazN,N'-dibenzil-etilén-diammónium-) ; N-metil-D-glükamínium-ionok. Amint az I általános képlet szubsztituenseinek meghatározásánál szerepel, M+ jelentése hidrogénatom is lehet. Az ilyen vegyületeket a szakterületen gyakran „belső sók’’-ként emlegetik, a molekulában lévő pozitív és negatív töltés miatt. A jelen találmány az előbb leírt olyan ß-laktämokra vonatkozik, amelyekben a ß-laktäm-mag 3-helyzetében lévő kiralitási centrum sztereokémiája azonos a természetesen előforduló penicillinek (például G-penicillin) 6- heIyzetében lévő szénatom konfigurációjával és a természetesen előforduló cefaminok (például cefamín C) 7- helyzetében lévő szénatom konfigurációjával. Az I általános képletű ß-lak tárnok egy sor Gram-negatív és Gram-pozitív szervezettel szemben hatásosak. A találmány szerinti vegyületek bakteriális fertőzések (beleértve húgyúti fertőzéseket és légúti fertőzéseket is) leküzdésére alkalmas szerekként használhatók emlős fajokban, így háziállatokban (például kutyákban, macskákban, szarvasmarhákban, lovakban és hasonlókban) és emberekben. Emlősökben előforduló bakteriális fertőzések leküzdésére valamely találmány szerinti vegyület az emlősnek szükség szerint körülbelül 1,4 gm/kg/naptól körülbelül 350 mg/kg/napig terjedő mennyiségben, előnyösen körülbelül 14 mg/kg/naptól körülbelül 100 mg/kg/napig terjedő mennyiségben adható be. Valamennyi olyan beadási mód, amelyet már használtak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére való juttatására, használható a találmány szerinti új ß-laktämok alkalmazásakor is. Ilyen beadási módok: szájon át, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpként. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállíthatok egy II általános képletű azetidinből — amely képletben At jelentése valamilyen nitrogén-védőcsoport (például trifenil-metilcsoport); és A2 jelentése valamilyen alkil- vagy aril-csoport. Egy II általános képletű azetidin és egy III általános képletű tiolát reakciója IVa és IVb általános képletű vegyületek diasztereomereinek keverékét eredményezi. Az előbbi diasztereomerek szétválasztása szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási műveletek alkalmazásával hajtható végre. Szulfo-[SOj~]csoportnak egy IVa vagy IVb általános képletű vegyület, 1-helyzetébe való addicionáltatásával a megfelelő V általános képletű vegyülethez jutunk. A szulfo-szubsztituens bevezetése végezhető szulfonálással, például egy IVa vagy IVb általános képletű vegyület vagy ezek olyan megfelelője, amelyben R jelentése metoxícsoport, piridin és kén-trioxid komplexével történő reagáltatásával. A reakció végezhető valamilyen szerves oldószerben vagy szerves oldószerek elegyében, előnyösen valamilyen poláros oldószer, így dimetil-formamid és valamilyen halogénezett szénhidrogén, például diklór-metán elegyében. Ez a reakció olyan V általános képletű vegyületet eredményez, amelynek képletében M+ jelentése piridinium-ion. Piridin és kén-trioxid előre elkészített komplexének használata helyett a komplex in situ is elkészíthető például klór-szulfonsav-(trimetil-szilil)-észter és piridin reagensekből. Hasonlóképpen dimetil-formamid/kén-trioxid, 2-pikolin/ kén-trioxid vagy 2,6-lutidin/kén-trioxid komplex is használható. Az előbbi eljárás szerint készített piridiniumsó szokásos módszerek alkalmazásával (például ioncserélő gyantákkal, kristályosítással vagy ionpár-extrakcióval) átalakítható más sókká. Ezek a módszerek használhatók az I általános képletű termékek vagy bármely itt leírt intermedier más sókká való átalakítására is. A szulfo-csoportnak valamely IVa vagy IVb általános képletű azetidin-származék 1-helyzetébe való bevitelére szolgáló másik módszer lényege az, hogy először szililezzük a vegyületet majd utána a szililezett vegyületet szili)-cserereakciónak vetjük alá. Szililezőszerekre példaként monoszilil-trifluor-acetamid, trimetiI-s2Ílil-klorid/ trietil-amín elegy és bisz(trimetil-sziIiI)-trifluor-acetamid említhető, és a szilil-cserereakcióra alkalmas reagensként trimetil-szilil-szulfonil-klorid említhető. Egy V általános képletű azetidin-származékból védőcső port-lehasítás után egy VI általános képletű kettősiont kapunk. A használt védőcsoport-eltávolítási módszerek szokásosak, és a jelenlévő védőcsoporttól (At) függenek. Savval (például hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval) való kezelés a trifenil-metil- vagy terc-butoxi-karbonil-védőcsoportokat hasítja le. Hidrogéngázzal (katalizátorként például palládiumot alkalmazva) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
