186489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás liofilizált 6-(2/4-etil-2,3-dioxo-1-piperazin-karboxamido/-2-fenil-acetamido)-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciklo (3.2.0) heptán-2-karbonsav-nátriumsót tartalmazó gyógyszerkompozíció előállítására
3 187489 4 A találmány tárgya eljárás gyógyszerkompozíció, a 6-[2-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazin-karboxamido)-2-fenil-acetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l -aza-biciklo-[3.2.0]heptán-2-karbonsav-nátriumsó (a következőkben : piperacillin-nátrium) kémiai összetételű penicillinszármazék parenterálisan adható adagolási egységének előállítására. A 4 112 090 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (bejelentő : Toyama Chemical Co.) leírták ezt a vegyületet, és közölték antibakteriális hatóanyagként való alkalmazását. Egy penicillin-származék liofilizált parenterális adagolási formájának előállítására szolgáló szokásos eljárás abban áll, hogy a származéknak 200 mg/ml koncentrációjú vizes oldatát elkészítjük, ebből az oldatból ampullánként 5 ml-t letöltünk, majd az oldatot liofilizáljuk. A beszárított maradék 1 gramm származéknak felel meg. Amidőn az orvos a hatóanyagot alkalmazni kívánja, akkor 3,3 ml vizet, vagy más, parenterális célra alkalmas hígítószert ad az ampulla tartalmához. A penicillin-származék 1 grammja 0,7 ml hígítószert (vizet) szorít ki. Ennélfogva a végső térfogat 4,0 ml, mely az ismét feloldott származékot 250 mg/ml koncentrációban tartalmazza. Ezt követően az orvos injekciós tűvel felszívja az oldatból a megfelelő mennyiséget, és a megfelelő dózist adagolja a betegnek. A fenti parenterális kompozícióval az a nehézség jár, hogy az orvosnak 1 gramm dózisra (adagra) számítva 4 ml térfogatú oldatot kell befecskendeznie. A piperacillin-nátrium, hasonlóan számos más penicillin-származékhoz, hipertóniás, tehát izomba fecskendezve (intramuszkulárisan) elkerülhetetlenül fájdalmat okoz a betegnek. Ezenkívül a karba megközelítőleg és legfeljebb 2 ml fecskendezhető, mert a kar izomzata ennél nagyobb szövetközti térfogatot nem tud elviselni. A technika jelenlegi állása szerint tehát 4 ml térfogat befecskendezése megköveteli, hogy az orvos az injekciót, kevésbé kényelmesen eljárva, farizomba adja. Mindenesetre, ha a befecskendezés ezen az úton történik is, a nagy terjedelmű, 4 ml térfogat eloszlási ideje megnövekszik. A találmány eljárás a piperacillin-nátrium parenterálisan adható adagolási egységének előállítására, mely csökkenti a technika jelenlegi állása szerint szükséges injekciós térfogatot, koncentráltabb végtermék létrehozásával. Az orvosi adagolás céljára készülő, liofilizált penicillin-származék koncentrált oldatának előállítása azért nehéz, mert minél nagyobb végtermék-koncentrációt igénylünk, annál több időt vesz igénybe az újraoldás folyamata. így például, ha a végtermék igényelt koncentrációja 400 mg/ml, akkor a liofilizált termék oldásához több perc is szükséges lehet, folyamatos rázás közben. Az ilyen termékek újraoldásához szükséges időtartam hátráltatta ezek alkalmazását, ennek eredményeként hígabb készítményeket alkalmaztak, azok összes, fentebb említett hátrányaival együtt. A találmány egy további célja tehát olyan eljárás a piperacillin-nátrium parenterálisan adható, liofilizált adagolási egységének előállítására, amelynek segítségével igen koncentrált, de isméltelten könnyen újraoldható végterméket nyerhetünk. A találmány szerinti parenterális adagolási egységet a liofilizált piperacillin-nátrium laza, vattaszerű, nagy térfogatú állaga jellemzi. Ezen azt értjük, hogy a liofilizált termék jóval nagyobb térfogatot foglal el, mint a technika jelenlegi állása szerinti standard liofilizált termékek. A penicillin-származékot 125 mg/ml koncentrációban vízben oldjuk. Ebből az oldatból 8 ml-t töltünk egy ampullába, tehát minden ampulla 1 gramm penicillinszármazékot tartalmaz. Az ampullákat előzőleg meg kell vizsgálni, hogy ellenállóak-e a liofilizálási eljárással szemben, és megfelelően elláthatóak-e alkalmas zárral, amely lehetővé teszi tartalmuk felszívását injekciós tűvel. Ezt követően a piperacillin-nátriumot lefagyasztjuk, és az ampullában liofilizáljuk, a szakember számára jól ismert standard eljárások szerint. A liofilizálási folyamat során a liofilizált maradék a folyadékállapotban letöltött dózis térfogatát megtartja, és kristályos, laza szövetű tömeget alkot, mely negatív nyomás alatt van. Mivel a letöltött folyadéktérfogat 8 ml, azért a liofilizált maradék sokkal kiterjedtebb és lazább, mint a technika jelenlegi állása szerinti 5 ml folyadéktérfogatból származó naradék. A liofilizálás után az ampullát olyan zárral látjuk el, mely lehetővé teszi az injekciós tű alkalmazását. Amidőn az orvos alkalmazni kívánja az adagolási formát, akkor a liofilizált maradékhoz 2,5 ml alkalmas hígítószert ad. Alkalmas hígítószerek például a víz vagy lidocair hidroklorid, egy helyi érzéstelenítő, mely adalékként használható, hogy megszüntesse a befecskendezéssel együttjáró fájdalmat, mely a penicillin-származékok, így például a piperacillin-nátrium hipertóniás jellegének a következménye. A liofilizált származék 1 grammjának oldásához szükséges idő megközelítőleg 35 másodperc, rázogatással. A végtermék térfogata 2,5 ml, és a penicillin-származékot 400 mg/ml koncentrációban tartalmazza, ami annyit jelent, hogy 1 gramm származék befecskendezéséhez 2,5 ml térfogat szükséges 4 ml/gramm térfogattal. A fentebb leírt eljárás módosítható úgy, hogy a végtermék nagyobb vagy kisebb mennyiségét szolgáltassa, azáltal, hogy az ampullákba több vagy kevesebb 125 mg/ml koncentrációjú oldatot töltünk a liofilizálás előtt, és arányosan növeljük vagy csökkentjük annak a hígítószernek a térfogatát, amellyel a liofilizált terméket 400 mg/ml végkoncentrációra oldjuk. A fentebb leírt eljárás úgy is módosítható, hogy a letöltéshez 125 mg/ml koncentrációnál magasabbat vagy alacsonyabbat használunk, ámbár ez kevésbé sikeres. Ha a letöltésre kerülő oldat koncentrációja magasabb, akkor a liofilizált maradék sűrűsége megnő, és a liofilizált penicillin-származék újraoldásához szükséges idő 400 mg/ml koncentráció esetében megnő, és ez a növekvés nagy mértékben aránytalan. így például, ha a töltésre kerülő oldat koncentrációját 15%-kal növeljük, akkor az újraoldáshoz szükséges idő több, mint 100%kal megnyúlik (lásd a 3. példát). Másrészt csekélyebb töltési folyadékkoncentrációk is alkalmazhatók, azonban minél alacsonyabb a töltésre alkalmazott oldat koncentrációja, annál nagyobb töltőtérfogat szükséges ahhoz, hogy liofilizálás után a származék adott mennyiségét megkapjuk, tehát annál nagyobb térfogatú ampulla kell a Iio ilizáláshoz. Ha a töltésre alkalmazott folyadék nagyon híg, tehát koncentrációja csekély, és a liofilizáláshoz nagyon nagy ampulla kell az arányosan nagyobb töltőtérfogat miatt, akkor az újraoldás után a 400 mg/ml koncentrációjú végtermék az ampulla teljes térfogatának csak viszonylag csekély hányadát fogja elfoglalni. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
