186485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-ciamo-benzil-alfa-izopropil-alfa-fenil-acetát származékok izomer elegyeinek szétválasztására
5 186485 6 szerek még az alkánok, amelyek 5—10 szénatomosak, például a n-pentán, a n-hexán, a n-heptán, a n-oktán, a n-nonán, a n-dekán vagy ezek izomerjei. Alkánokban gazdag kőolaj frakciók szintén alkalmazhatók ; így például az atmoszferikus nyomáson 40—65 °C forrástartományú gazolin, vagy ugyanennek az anyagnak 60— 80 °C, illetve 80—110 °C között forró frakciója. A petroléter szintén megfelelő. A 6—8 szénatomos cikloalkánok, például a ciklohexán és a metil-ciklohexán, szintén felhasználhatók. Az alkalmazható aromás szénhidrogén oldószerek 6—10 szénatomosak lehetnek ; ide tartozik például a benzol, a toluol, az o-, m- és p-xilol, a trimetil-benzolok, a p-etil-toluol. Használhatunk 1—4 klóratomot tartalmazó klórozott szénhidrogéneket, amelyek 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy benzolgyűrűt tartalmaznak ; például szén-tetrakloridot, kloroformot, díklór-metánt, 1,2,-diklór-etánt, triklór-etánt, perklór-etánt, klór-benzolt vagy 1,2- vagy 1,3-diklór-benzolt. Az éterek közül alkalmazhatjuk a 4—6 szénatomosakat, például a dietil-étert, a metil-(terc-butil)-étert és a di(izopropil)-étert ; a tetrahidrofurán és a dioxán is felhasználhatók. Nitrilek közül megfelelők a 2—6 szénatomosak, például az acetonitril. Az észterek csoportjából használhatjuk a 2—6 szénatomos savak hasonló lánchosszúságú alkoholokkal képzett észtereit, például az etil-acetátot. Az amidok közül alkalmazhatók a rövidszénláncú alkil-aminok 1—6 szénatomos savakkal képzett amidjai, például a dimetil-formamid. A kristályosítási és az epimerizációs lépésben ugyan alkalmazhatunk különböző oldószereket, gyakran mégis előnyös ugyanazt az oldószert — célszerűen egy alkánt vagy alkanolt — használni mindkét lépésben. Különösen előnyös az 1—4 szénatomos alkanolok, ezek közül is a metanol alkalmazása. Az epimerizációs katalizátor lehet bármilyen bázikus szer, akár szerves,akár szervetlen természetű,amely nem képez stabilis reakcióterméket a ciano-hidrin-észterrel, és pKb értéke előnyösen 6-nál kisebb. Megfelelő szervetlen vegyületek például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, -hidridek, -cianidok, vagy -oxidok, így például a nátrium-cianid, a nátrium-hidroxid, a bárium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a kalcium-karbonát, a nátrium-karbonát, a kalcium-oxid, az alumínium-oxid, a cink-oxid. Az alkalmazható szerves bázisok gyenge szerves savak alkálifém- vagy alkáliföldfémsói, szerves nitrogéntartalmú bázisok, alkálifém-alkoholátok vagy alkálifém-amídok. A megfelelő sók közé tartoznak a nátrium-acetát, a magnézium-formiát, a kálium-terc-butilát, a nátríum-izo-propilát. A nitrogéntartalmú bázisok közül használhatunk ammóniát, ammónium-hidroxidot, vagy bármilyen alkil-, aril- vagy heterociklusos nitrogéntartalmú bázist, beleértve a mono- és poliaminokat. A szerves nitrogéntartalmú bázis előnyösen egy amin, amelynek alkilcsoportja(i) 1—10 szénatomos(ak), aril- vagy aralkilcsoportja(i) 6—20 szénatomos(ak) és egy vagy két szénhidrogén-gyűrűt tartalmaz, és ha az amin heterociklusos, akkor legalább egy gyűrű-nitrogént tartalmaz az 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűben, amely adott esetben egy kén- vagy oxigénatomot vagy egy további nitrogénatomot tartalmaz; megfelelő vegyületek például a trimetil-amin, dietil-amin, trietil-amin, piperidin, izoamil-amin, benzíl-amin, l-naftil-amin, dietil-amin, tri-(n-propil)-amin, efedrin, terc-butil-amin, etanol-amin, trietilén-diamin, tetrametilén-diamin, pirrolidin, kinolin, piridin, morfolin és tetrabutil-ammónium-hidroxid. Az alkalmazott amin előnyösen szekunder, még előnyösebben tercier amin, amely a fent felsorolt csoportok bármilyen lehetséges kombinációját tartalmazza. Ha tercier amint alkalmazunk, úgy az célszerűen három, egyenként 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmaz; ilyen például a trimetil-amin, a tri(n-propil)-amin és különösen a trietil-amin. További megfelelő bázikus anyagok az ioncserélő gyanták, amelyek erősen bázikus jellegűek ; ilyenek például a kvaterner ammonium- vagy amin-típusú ioncserélő gyanták. Ezeket a gyantatípusokat sok esetben Dowex vagy Amberlite néven forgalmazzák, például a trimetil-amin-származékokat („Amberlite 1RS—402”, „Amberlite IRA 900”, „Amberlite IRA—40L”, „Amberlite IRA—400”, „Duolite A—101—D”, „Duolite ES—111”, „Dowex 1”, „Dcwex 11”, „Dowex 21K” és „Ionac A—450”) vagy a dimetil-etanol-amin-származékokat („Amberlite IRA—410”, „Amberlite IRA—911”, „Dowex 2”, „Duolite A—102—D”, „Ionac A—542” és „Ionax A—550”). Igen jó eredményeket értünk el a trimetil-amin-származékokkal. Ha ezek a katalizátorok semleges formában állnak rendelkezésre, például kloridformában, aktiválni kell őket, azaz át kell alakítani hidroxi-formára vizes alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal kezelve, ezt követően vízzel mosva a só anionok eltávolítására. Bázikus szerként hasznosak továbbá a nagy molekulasúlyú folyékony aminok, amelyek vízben oldhatatlanok, például a „folyékony Amberlite”-ek, amelyeket folyékony Amberlite LA1 és LA2 néven hoznak forgalomba. Alkalmasak ezen kívül a foszfortartalmű bázisok, például a rövidszénláncú alkil-foszfinok, a trifenil-foszfin és a tri(n-butil)-foszfin. Az epimerizációhoz előnyösen ammóniát vagy egy tercier alkil-amint használunk bázisként, mely utóbbinak az alkilcsoportjai 1—4 szénatomosak ; ilyen például í trietil-amin. Az epimerizációs katalizátor koncentrációja 0,001— 100 mól%, előnyösen 0,01—50 mól%, még előnyösebben 0,05—20 mól%, legelőnyösebben 0,1—15 mól% a racemát mennyiségére számítva. Általában körülbelül 1 mól%-nyit használunk. Kívánt esetben a racém oldathoz kristályosítása előtt a stabilizáláshoz elégséges mennyiségben savat adagolhatunk a katalizátor vagy más jelenlevő bázikus anyagok semlegesítésére, és az Y enantiomer pár epimerizálódásának meggátlására az anyalúgban az X enantiomerben gazdag kristályok kikristályosítása során. Az alkalmazandó sav mennyisége függ a bázikus katalizátor mennyiségétől, és attól, hogy van-e jelen más bázikus anyag is ; körülbelül 0,001—5%, előnyösen 0,01— 0,5% savat használunk a betáplált fenil-acetát súlyára számítva. Bármilyen szerves vagy szervetlen sav vagy savas hatású anyag, amely nem lép reakcióba a végtermékkel, alkalmazható az oldat stabilizálására ; így például ásványi savak, úgymint sósav vagy kénsav, szulfonsavak, úgymint toluolszulfonsav, vagy szerves savak, beleértve a rövidszénláncú alkánsavakat, úgymint az ecetsav, propíonsav vagy vajsav. Az ecetsav a lkalmazása előnyös. A lecsapást, azaz a kristályosítást, úgy hajtjuk végre, hogy a racemátot megfelelő, fentebb definiált oldószerben oldjuk. A reakciót végrehajthatjuk bármilyen hőmérsékleten, amelyen az X enantiomer párban gazdag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
