186483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-di(acil-oxi)-alfa-[(metil-amino)-metil]-benzil-alkohol származékok savaddíciós sóinak előállítására
3 186483 4 A találmány tárgya új eljárás O-acil-helyettesitett katecholamin-származékok, azaz az (I) általános képletű 3,4-di(acil-oxi)-a-[(metil-amino)-metil]-benzil-alkoholok savaddfciós sóinak előállítására. Az (I) általános képletben R 1—6 szénatomos alkil-csoportot, előnyösen terc-butil-csoportot jelent, a savaddfciós só előnyösen hidroklorid. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adrenergvégkészülék-izgató tulajdonságnak, ezért többek között alkalmasak a zöldhályog kezelésére. A fenti vegyületeknek a megfelelő 3,4-dihidroxi-vegyülethez, azaz az adrenalinhoz viszonyítva hosszabb a hatásidejük. Ez összhangban van azzal az irodalmi adattal, amely szerint az O-acilezés megvédi az adrenalint a szervezetben igen gyorsan bekövetkező — hatástalan vegyületekké való — oxidációtól. A reakcióképes csoportok védelmétől eltekintve, az (I) általános képletű acil-vegyületek lúgos közegben nem stabilak, mivel az acil-oxi-csoportok hidrolízisét azonnal az oxidációs termékek képződése követi. Savas oldatban azonban a fenti vegyületek meglehetősen stabilak. A fenti okok miatt az (I) általános képletű aminokat nem lehet az aminok előállítására hagyományosan alkalmazott módszerekkel előállítani. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó irodalomban leírt eljárások szerint az orto-diacilezett katecholaminokat só formában alkohol-típusú oldószerben, például metanolban vagy etanolban kezelik, így az előbb említett kedvezőtlen jelenség nem érvényesül. A 3 809 714 és 4 035 405 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a fenti vegyületeket a (II) általános képletű — a képletben R jelentése a fenti —, ketoncsoportot tartalmazó vegyületek sósavas sójából állították elő, nagy nyomáson végbemenő katalitikus hidrogénezéssel, metanolban vagy etanolban, platina-oxid katalizátor jelenlétében. A terméket szokásos módon választották el, a katalizátort szűréssel eltávolították a reakcióelegyből, az oldószert elpárologtatták, és az (1) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerből kikristályositották. Az 55 988 számú finn szabadalmi leírás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekből — a képletben R jelentése a fenti — állították elő redukcióval, vizes oldószerben végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel, aktívszenes palládium katalizátor alkalmazásával. Ezek az ismert módszerek azonban nehézkesek, mivel a katalitikus redukciót nyomásálló edényekben kell kivitelezni. Ezenkívül mindig fennáll a katalitikus hidrogénezéssel járó öngyulladás veszélye is. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárás lényege az, hogy a fent említett (II) általános képletű vegyületek savaddíciós sóját nátrium- vagy kálium-bór-hidriddel sav oldószerben — előnyösen ecetsavban — redukáljuk, és az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóját a reakcióelegyből úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk, a reakcióterméket valamely klórozott szénhidrogénnel extraháljuk, majd a kívánt savval — előnyösen hidrogén-kloriddal — kezeljük. A találmány szerinti redukció normál körülmények között könnyen kivitelezhető, nem kell nyomásálló edényeket alkalmazni, így a katalitikus hidrogénezés hátrányait kiküszöböljük. A redukálószer redukáló hatása az oldószertől függ, ezért fontos megfeleld oldószert választani. A jégecet nagyon előnyös oldószernek bizonyult. A reakcióterméket egyszerűen úgy választjuk el, hogy vizes oldatból klórozott szénhidrogénnel — például kloroformmal vagy metilén-kloriddal — extraháljuk. A termék annál jobban oldódik a klórozott szénhidrogénben, minél nagyobb az R-csoport térkitöltése. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint úgy állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületet, hogy a megfelelő (II) általános képletű amin sósavas sóját ecetsavban oldjuk, majd nátrium-bór-hidriddel kezeljük, 0—50 °C hőmérsékleten, 1—2 órán keresztül. A reakciót különösen előnyös szobahőmérsékleten vagy az alatt (0—25 °C-on) végrehajtani, az exoterm reakció miatt ekkor hűteni kell a reakcióelegyet. A reakcióterméket úgy választjuk el, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk, majd extraháljuk, például kloroformmal. Az esetleg egyidejűleg extrahált ecetsavat például nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kimossuk, majd a kloroformos fázist híg sósavval kezeljük. A kloroform elpárologtatása után az (I) általános képletű vegyületek hidrokloridját kapjuk, melyet megfelelő oldószerelegyből kristályosítunk. A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket adrenolonból állíthatjuk elő, ismert módszerekkel, például a 3 809 714 és 4 035 405 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint. A találmányt a következő példával kívánjuk megvilágítani. 1. példa 7,7 g (0,02 mól) dipivaloil-adrenalon-hidrokloridot szobahőmérsékleten 50 ml ecetsavban oldunk. A reakcióelegyhez keverés és hűtés közben fél óra alatt 2,5 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet jeges vizes fürdőben még egy órán át keverjük, majd óvatosan 150 ml vizet adunk az elegyhez. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, 12:3:1 arányú nitro-metán—izopropanol—95% ammónia elegyet alkalmazva. A vizes oldatot 3x50 ml kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos oldatot 50 ml tömény nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 50 ml 2 n sósavval majd 50 ml vízzel mossuk. A kloroformos oldatot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot 0,0 g) aceton-hexán elegyből átkristályosítjuk. A hozam 5,5 g (71%) dipivaloil-adrenalin-hidroklorid, olvadáspontja 158,5—160 °C (irodalmi érték 159—160 °C), titrimetriás módszerrel meghatározott tisztasága 99,9%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 3,4-di(acil-oxi)-a-[(metil-amino)-metilj-benzil-alkoholok — a képletben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport — savaddíciós sóinak előállítására egy (II) általános képletű — a képletben R jelentése a fenti —, ketoncsoportot tartalmazó megfelelő amin savaddíciós sójának redukálásával, az5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
