186473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-etil-6-fluor-1,4-dihidro-4-xo-7-piperazinil-1,8-naftiridin-3 karbonsav-szeszkvihidrát előállítására
15 186473 16 Mini a fenti táblázatból látható, a szeszkvihidrál gyorsabban oldódik, mint az anhidrát. A tabletták esetében ugyanez a tendencia figyelhető meg. A szeszkvihidrátot illetve anhidrálot tartalmazó tabletták széteséséhez szükséges időt is mérjük. Az említett irodalmi helyen található tabletták deziritegrálódásának mérésére szolgáló módszerrel és az eredményből megállapítjuk, hogy a szeszkvihidráttaltalmú tabletták gyorsabban esnek szét, mint az anhidráttartalmú tabletták. e) A vérben való felszívódás sebessége Vizsláknak orálisan szeszkvihidrátot, trihidrálot és anhidrátot tartalmazó kapszulákat adunk be. A beadás után szabályos időközökben mintát veszünk a vénás vérből és megmérjük a plazmában a hatóanyagkoncenlrációt. Az eredményekből láthatjuk, hogy a szeszkvihidrát ugyanolyan gyorsan felszívódott a vérbe, mint a Irihidrát, de lényegesen gyorsabban mint az anhidrál. A szeszkvihidrát in vitro és in vivo an- Libakteriális aktivitása gyakorlatilag megegyezik az ismert AT-2266-éval. Ha a találmány szerinti szeszkvihidrátot gyógyszerkészítményekben alkalmazzuk, a dózis a kortól, a testsúlytól, a kezelendő személy állapotától, az alkalmazása módjától, a beadás gyakoriságától és más tényezőktől függően változhat, de általában naponta 1,7-120 mg testsúlykilograinin tartományban, előnyösen 3,5-80 mg/ lestsúlykilogramm tartományban. A dózist beadhatjuk egyszerre vagy naponta két vagy több részben. A beadást előnyösen orálisan végezzük. Gyógyszerkészítmények céljára a találmány szerinti hatóanyagot gyógyászatiig elfogadható hordozókkal és adjuvánsokkal összekeverve szerelhetjük ki. Ilyen gyógyszerkészítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, granulátumok, finomszemcsés granulátumok, porok és más hasonlók. Ezeket a gyógyszerkészítményeket a szokásos módon készítjük el. Az alkalmazott adjuvánsok és hordozók a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosak, amelyek nem lépnek reakcióba a találmány szerinti vegyülettel. A felhasznált adjuvánsok és hordozók előnyösen szilárdak és olyan közönséges anyagok tartoznak közéjük, mint pl. a keményítő, a mannil, a kristályos cellulóz, a nátrium-karboximelil-cellulóz és más hasonlók. A találmány szerinti gyógy szerkészitmények, például. tabletták vagy kapszulák 10-700 mg, általában 50-500 mg szeszkvihidrálol tartalmaznak tablettánként vagy kapszulánként. Ezeket az értékeket nem kell szigorúan betartani, hanem változtatni lehet aszerint, hogy a szeszkvihidrátot egy adagban vagy több részre osztva óhajtjuk beadni. A találmány szerinti megoldást a következő példák és referencia példák segítségével világítjuk meg közelebbről. 1. példa 18 g vízmentes AT-2266-ot nagy nedvességlartalmú kemencében (70 °C, relativ nedvességtartalom 90%) tartunk 20 óra hosszat, majd a kapott kristályokat 70- -80 °C-on szárítjuk a rájuk tapadó viz eltávolítására. 20 g AT-2266-szeszkvihidrálot kapunk, amelynek olvadáspontja 220-224 °C. Elemanalízis a C15H17N4O3F x 1,5 HjO összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) F(%) Szám'lotl: 51,87 5,80 16,13 5,47 Talált: 51,88 5,69 16,14 5,78 \ kristályokat infravörös spektroszkópiával, termikus analízissel és röntgendiffrakciós módszerrel vizsgáltuk, és azonosnak találtuk az AT-2266-szeszkvihidráttal. 2. példa 22 g AT-2266-trihidrátbó) az 1. példában leírttal analóg módon 20 g AT-2266-szeszkvihidrátot állítunk elő. 3. példa Körülbelül 10 g vízmentes AT-2266-trihidrálot szuszpendálunk 50 in) vízben, amelyet keverés közben 70 °C.on tartunk. A szuszpenziót beoltjuk körülbelül 0,1 g kristályos AT-2266-szeszkvihidrállal, majd 1 óra hosszat keverjük. A kapott kristályokat melegen szűrve választjuk el, majd 2 óra hosszal szárítjuk a rájuk tapadó víz eltávolítására. AT-2266-szeszkvihidrátol kapunk. 4. példa 10 g vízmentes AT-2266-ol szuszpendálunk 100 ml vízben, és a szuszpenziót keverés közben 80 °C-ra hevítjük, majd 80 °C-on tartjuk 20 percig. A kapott kristályokat szűréssel elválasztjuk és vízmentes kalcium-klorid felett szárítjuk deszikálorban 1 óra hosszat, így 10,7 g AT-22G6-szeszkvihidrálot kapunk. 5. példa :0 g vizmentes AT-2266-ot vagy trihidrátot feloldunk 150 ml 1,5%-os vizes nátrium-hidruxid oldutban. Az oldatot 70 "0 hőinérséklelre hevítjük, és előzőleg 70 °C hőmérsékletre melegített 30%-os ecetsavval közömbösítjük. A csapadékot szűréssel távolíLjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
